原创 | 该恐惧时贪婪：富士胶卷AD药物失败二期、进军三期

今天富士胶卷旗下Toyama化学的阿尔茨海默病药物T-817MA在一个二期临床错过一级和二级终点，但是高剂量组的CSF p-Tau水平与对照有显著区分。回顾分析显示T-817MA在得病时间较短病人的认知能力改善好于对照。根据这两个观察富士说将与药监部门沟通准备把T-817MA推向三期临床，虽然二期临床彻底失败。

T-817MA化学结构相对简单，分子靶点不清，这是复杂疾病药物开发的一个不利因素，尤其作为首创药物。该分子是通过细胞筛选发现，具有神经保护作用，可以缓解粉状蛋白（Abeta42）诱导的神经毒性。虽然粉状蛋白假说是AD治疗的核心假说，但目前从不同角度、针对不同靶点降低粉状蛋白的十几个药物尚未有能缓解AD恶化的。Tau是另一个可能与AD病理相关的蛋白，Tau过度磷酸化可以导致纤维化，但目前针对Tau的药物也没有在晚期临床成功的。

T-817MA即降低Abeta，又减少p-Tau似乎是理想的AD药物，但对二期临床失败完全视而不见的做法机会主义成分太大。粉状蛋白和Tau虽然是现在知识下最可能的AD致病机理，但仍然可能与AD风马牛不相及，我们对AD的了解可能还在旧石器时代。二期临床的作用就是防止T-817MA这样的药物进入三期临床，这样即保护患者、也避免厂家做无畏的牺牲。回顾亚组分析基本上是自欺欺人，因为就是药物完全无效、随机分布也肯定个别用药亚组好于相应对照亚组，但反之亦然。这种把二期临床当摆设的做法令人费解。

富士2008年收购Toyama进军新药，2012年与Kyowa Kirin联手开发生物类似药。当时他们踌躇满志，但似乎对新药的艰难估计不足。其制药负责人在接受采访时说胶卷有15层，需要很高的技术才能控制每层的化学反应正好合适。言外之意能做胶卷还不能做药？然后说富士有20万化合物的库，找到先导物也不应是问题，但似乎没有注意到吸收广谱最窄的化合物与药物先导物所在的化学空间可能有较大区别。对新药危险估计不足可能是富士轻敌的原因之一。

当然AD成功回报太大也是一个致命诱惑。不仅富士这样制药新兵、就是礼来这样老江湖也难以避免天下药厂都犯的错误，目前所有晚期临床失败药物回头看都有或多或少的投机成分。AD药物开发陷阱无数，成功率不到1%，难度不亚于国足世界杯夺冠。你组建过几十个国家队但从未进入世界杯，现在这支新队伍热身赛又输给缅甸队，就因为这场热身赛左路传中威胁较大，就觉得可能击败右路防守普遍较弱的世界强队而夺取世界杯是非常危险的赌博。