乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。近年来，新型药物与创新疗法层出不穷，显著地改善了乳腺癌患者的生存预后。其中，免疫治疗凭借其特异性强、安全有效等优势迅猛崛起，目前已被认为是肿瘤治疗的第五个支柱方案，与外科手术、化疗、放射治疗和靶向治疗并列，有望进一步提高乳腺癌患者的生存率。
《乳腺癌诊治现状与争议：致敬未来的100个科学问题》一书汇集了多名乳腺癌知名专家在乳腺癌的经验和见解，医学界特开启“回溯来路，致敬未来”访谈专栏宣传。本期专栏我们有幸邀请到江苏省人民医院李薇教授，针对乳腺癌免疫联合治疗、新辅助辅助治疗相关的研究进展与临床应用，及未来面临的机遇与挑战分享个人见解。本文特此整理访谈重要内容，供读者参考。
既往认为，乳腺癌因肿瘤突变负荷低、免疫原性弱等因素，被视为免疫治疗中的“冷”肿瘤，致使免疫治疗在该领域的发展缓慢。然而，近年来随着基础和转化研究的深入，乳腺癌的免疫学特征被逐步挖掘，尤其在三阴性乳腺癌（TNBC）中，较高的突变负荷、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）及PD-1表达水平，使其成为免疫治疗的潜在人群。
李薇教授指出：“免疫治疗单药方案的无进展生存期（PFS）处于1个月-5个月，而总生存期（OS）率仅在5%-23%，显然远未能满足患者的治疗需求。因此，随后的研究更多将目光聚焦于免疫联合治疗，以期为患者寻找到更优的方案。”
■免疫联合化疗
2018年，IMpassion130研究的横空出世开启了乳腺癌免疫治疗新篇章，与白蛋白紫杉醇单药相比，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗转移性TNBC显著延长患者的中位PFS（7.2个月vs 5.5个月，HR=0.80，95%CI：0.69~0.92，P=0.0021）。
在随后启动的KEYNOTE-355研究，出现了更接近临床实践和普遍性的免疫联合方案，基于此项研究结果，FDA批准帕博利珠单抗治疗局部复发不可切除或转移性PD-1阳性TNBC，NCCN指南也将帕博利珠单抗联合化疗用于不可切除或转移性PD-1阳性乳腺癌的一线治疗推荐。
■免疫联合内分泌
目前，免疫联合内分泌治疗的多项研究在晚期乳腺癌中的临床试验正在开展，应用实际效果尚未有定论。同时对于内分泌治疗耐药后人群，如何准确筛选出更多肿瘤浸润淋巴细胞、更高免疫评分和PD-L1表达潜在获益人群，需要进一步的研究数据验证。
■免疫联合ADC
免疫治疗在HER2阳性患者中的应用也备受关注。作为首次探索抗体偶联药物（ADC）联合免疫检查点抑制剂的KATE2研究，旨在对比T-DM1联合阿替利珠单抗或安慰剂在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性局晚期或转移性乳腺癌患者的疗效，最终获得阳性结果，但由于样本量较小，入组基线不均衡，需要III期研究进一步提供更多的循证医学证据来证明获益和临床应用价值。
■免疫联合靶向
既往抗血管靶向单药及联合化疗在晚期乳腺癌中的疗效不尽人意，但近年来免疫联合抗血管生成药物在晚期乳腺癌中逐渐崭露头角，如FUTURE-C-PLUS以及卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的II期临床研究，均显示出令人鼓舞的疗效和治疗潜力。
此外，免疫治疗与PARP抑制剂或其他靶向药物的联合也正在进行广泛探索，而与放疗的联合研究也正在积极推进，有望为晚期乳腺癌患者带来新的免疫治疗模式。
李薇教授总结道：“以上研究结果发现均表明，免疫联合治疗已成为乳腺癌治疗领域一个极具前景的研究方向。今后我们也将继续在这一领域进行深入探索，以期为患者提供更为有效的治疗方案。”
新辅助治疗使无法手术的患者获得手术机会，无法保乳的患者获得保乳可能，既往需要腋窝清扫的患者，近年来也逐渐看到了保留腋窝的希望。
李薇教授表示，近年来，免疫检查点抑制剂的不断研发和应用，乳腺癌免疫治疗的发展取得了显著进步，为乳腺癌患者带来了更大的生存获益。在前期未曾接受过治疗的患者，具有较好的免疫原性，是新辅助免疫治疗得以应用的背景。
以下着重介绍靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂：
Ib期KEYNOTE-173研究率先发现，在帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗基础上，再加入铂类药物能提升局晚期TNBC患者的病理完全缓解（pCR）率，提示免疫新辅助治疗的潜在探索价值。
随后，I-SPY 2研究也对帕博利珠单抗新辅助治疗的疗效进行评估，结果显示，无论HR阳性/HER2阴性还是TNBC人群，接受免疫治疗后pCR率均实现翻倍。
基于上述两项研究结果基础，KEYNOTE-522研究则进一步探索了化疗±帕博利珠单抗新辅助治疗在早期TNBC中的疗效。结果显示，与化疗组相比，免疫联合组达主要终点，pCR率提高13.6%，随后此联合方案顺利获FDA批准用于TNBC新辅助治疗。且后期的随访结果显示，免疫联合组的无事件生存率（EFS）也显著优于化疗组（84.5% vs 76.8%，HR=0.63，P＜0.001）。
与其他类型相比，Luminal型乳腺癌对化疗的敏感性较低，因此新辅助治疗后pCR率相对较低。然而，CheckMate 7FL研究结果的公布打破了此壁垒，结果表明，CheckMate 7FL研究达到了主要研究终点，相较于单纯化疗组，免疫治疗+化疗组的pCR率显著改善（13.8% vs 24.5%）。
并且通过进一步亚组分析，发现PD-L1阳性（CPS≥1%）的患者在接受免疫治疗后获益更为显著（pCR率：44.3% vs 20.2%）。这一发现为纳武利尤单抗加入新辅助化疗在高危ER阳性/HER2阴性乳腺癌中提供了有力的支持。
IMpassion031研究是一项全球多中心、随机、双盲的III期临床研究，首次证明了阿替利珠单抗可为早期TNBC带来pCR率的提升。结果显示，阿替利珠单抗pCR率显著高于化疗组（58% vs 41%，P=00044）。
此外，对于经含免疫新辅助治疗后达pCR的早期TNBC，辅助治疗期间的免疫治疗是否可以豁免，李薇教授强调，“目前尚未有确切的答案。为了更精确地评估免疫检查点抑制剂在辅助治疗阶段的确切作用，目前已有大量相关临床研究正在进行。而基于当前共识，并不建议在pCR患者中豁免免疫治疗。相反，仍建议按照临床研究推荐的1年期辅助治疗方案进行应用。”
在乳腺癌的辅助治疗中，往往被大众所提及的是抗HER2靶向治疗，而随着免疫治疗在TNBC中逐渐攻城略池，免疫检查点抑制剂也开始了在辅助治疗阶段的尝试。目前，多项III期临床研究正在有序进行，如IMpassion030和SWOG-1418研究，以期进一步验证辅助免疫治疗在TNBC中的作用。值得一提的是，KEYNOTE-522和IMpassion031研究设计更是将免疫检查点抑制剂的应用延续至术后的辅助治疗。
其中KEYNOTE-522临床研究已显示出EFS改善。然而，由于帕博利珠单抗在新辅助阶段至辅助阶段均被持续使用，因此难以准确判断EFS获益的具体归因。在亚组分析中，无论是pCR患者还是non-pCR患者，帕博利珠单抗的3年EFS均优于安慰剂，提示其在辅助治疗阶段可能带来的益处。此外，non-pCR患者在接受帕博利珠单抗辅助治疗后表现出更大的EFS获益，提示对non-pCR患者后续进行免疫检查点辅助治疗的必要性。然而，该研究中仍有1/3的患者在3年内出现疾病复发或转移，意味着需要更加精准地识别这部分患者以给予辅助强化治疗。
李薇教授认为：“目前免疫检查点抑制剂已在乳腺癌晚期解救治疗、早期新辅助治疗中崭露头角，而在乳腺癌辅助治疗中尚处于起步阶段，效果尚未明确。在辅助治疗领域，如何精准筛选获益人群，也是未来探索的重要方向。”在采访最后，李薇教授针对乳腺癌免疫治疗的未来方向进行总结，首要之务在于探索更多肿瘤特异性抗原，为免疫治疗提供新的治疗靶点，从而提升治疗效果；
其次，针对患者的个体化免疫治疗亦应提上日程，通过深入分析患者的基因表达谱或突变信息，为患者量身定制免疫疗法或肿瘤治疗方案，将成为未来主要的治疗手段；
此外，随着免疫治疗的广泛应用，耐药性问题将不可避免，因此深入研究肿瘤微环境和免疫逃逸机制，将为解决耐药性问题提供重要依据；同时，将其他治疗方式与免疫检查点抑制剂相结合，亦将成为未来发展的必然趋势。
“免疫治疗作为新兴的抗肿瘤手段，已取得了显著进步，其中免疫检查点抑制剂的应用最为广泛。相信随着新技术和新突破的不断涌现，肿瘤免疫治疗将迎来更为广阔的发展前景，为乳腺癌患者带来更多治疗希望和机会。”
李薇 江苏省人民医院
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