研究进展：生物电子等排体取代-药物化学 | Nature Synthesis

今日新材料 · 公众号 · · 2025-03-09 00:00

正文

（生物电子等排体取代(Bioisosteric replacement)是药物结构优化的常用策略。萘是许多手性药物的核心元素）核心环替换是生物电子等排体取代中的重要且具有挑战性的方向，尤其是苯环和吡啶环互换。吡啶作为药物分子中的核心结构单元，替换核心环结构，通常需要完全的合成重新设计。

吡啶中的氮原子，可以提高生物效价和代谢稳定性，因此常用吡啶取代苯。然而用苯（即吡啶到苯的替换），特别是苯甲腈代替吡啶也是有价值的。苯腈类化合物由于与吡啶相似的极化特性，并且可以有效地模拟氢键受体性质。

近日，德国亚琛大学Reyhan Güdük，Daniele Leonori/ Alessandro Ruffoni团队和曼彻斯特大学Henry P. Caldora合作，在Nature Synthesis上发文，提出了一种通过三步反应将吡啶转化为苯腈的新策略。

首先通过吡啶N-氧化反应，将吡啶转化为具有氧化特性的中间体；接着，在胺的存在下进行光化学解构反应，生成含有腈基的丁二烯；最后，通过与炔烃和烯烃的Diels–Alder环加成反应，成功构建了苯腈环。这一策略提供了一种新的反向合成路径，能够直接、模块化地实现药物分子的后期多样化，从而大大提高了药物优化的效率。

通过这一新方法，不仅解决了吡啶到苯腈替换的合成难题，还为药物化学中的环替换反应提供了新的思路，拓展了生物电子等排体取代的应用范围，并为未来药物设计和优化提供了高效的合成工具。