见证历史！FDA批准首个针对IDH1/2突变型低级别胶质瘤靶向药物！

自2008年IDH1/2突变被发现以来，基于该突变的分子和临床研究在神经胶质瘤领域便备受追捧。这些突变具有明确的致癌性，且广泛存在于大多数低级别神经胶质瘤和继发性高级别神经胶质瘤中，极大地推动了针对此 类肿瘤的精准医疗研究与发展。

IDH抑制剂可有效抑制这种基因突变，起到治疗癌症的作用。vorasidenib是一款口服、选择性、高脑渗透性的IDH1/2突变双重抑制剂，已被证明可降低肿瘤代谢物2-羟戊二酸（ 2-HG ）的形成和积累， 同时诱导组蛋白和DNA去甲基化，抑制肿瘤发展。 2-HG被认为是IDH1/2突变胶质瘤形成和维持的重要原因。

2024年8月6日，FDA根据关键的III期INDIGO试验数据，批准了施维雅（ Servier ）的Vorasidenib用于治疗12岁及以上手术后（ 包括活检、次全切或全切 ）携带IDH1/2突变的2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤患者。 ¹ 值得注意的是，这是首个获批针对IDH1/2突变型低级别弥漫性胶质瘤的靶向药物，也是20多年来低级别胶质瘤治疗领域取得的重磅进展，患者只需每日口服一次药片便可主动控制病情。

▲ FDA批准Vorasidenib用于治疗IDH1/2突变低级别胶质瘤

IDH，异柠檬酸脱氢酶，是三羧酸循环中的关键酶。

在人体中，IDH有三种同工酶：IDH1、IDH2和IDH3，分别由五个基因编码：IDH1、IDH2和 IDH3A、 ID H3B、 IDH3G 。

IDH酶 可催化异柠檬酸氧化脱羧成ɑ-酮戊二酸 （ α-KG ） ，并将 NAD ⁺ / N AD P ⁺ 还原为NADH/NADPH，为细胞能量代谢和生物 合成提供前 体物质。 IDH1/2突变导致其不仅失去原有正常的催化功能，还获得了一个新的催化功能，能催化 ɑ-酮戊二酸（ α-KG ）到“致癌代谢物”2-羟基戊二酸（ 2-HG ）的转化 。 简单来说，IDH1/2突变可引起α-KG减少和2-HG生成。

2-HG 水平升高可抑制TET甲基胞嘧啶双加氧酶1活性，导致5-甲基胞嘧啶（ 5mC ）无法转变为5-羟甲基胞嘧啶（ 5hmC ），使DNA与组蛋白处于高甲基化状态；而α-KG减少可促进缺氧诱导因子-1α（ HIF-1α ）积聚并激活相关信号通路，引 起下游血管内皮生长因子（ VEGF ）等肿瘤相关基因高表达，共同促进肿瘤的发生与发展。

▲ IDH基因突变的致癌分子机制[2]

目前，现有证据表明，IDH1/2突变是胶质瘤发生的早期事件（IDH3突变较罕见），且常发生在2级或3级胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤中。

IDH1突变基本都是发生在R132位置，导致氨基酸替换，包括R132H（ 最常见，88% ）、R132C、R132L、R132S和R132G；IDH2突变通常发生在R140或R172位置，且R172K最为常见。IDH1和IDH2突变是互斥的，同时突变的情况极其罕见。

胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤，根据WHO分类标准，胶质瘤分为1至4级，级别越高，提示恶性程度越高，预后越差。弥漫性胶质瘤根据等级分为低级别（ 2级 ）、间变性（ 3级 ）和胶质母细胞瘤（ 4级 ） 。 IDH1/2突变主要在2-3级胶质瘤中检测到， 是一种具有诊断、预后和预测意义的主要生物标志物。

此外，鉴于其独特的分子发病机制， 在WHO最新分类中也将 IDH1/2突变的胶质瘤归类为不同的疾病实体。ID H1/2突变且存在1p/19q染色体共缺失的神经胶质瘤被定义为 少突胶质细胞瘤 （ WHO 2或3级 ），而IDH1/2突变且不存在1p/19q染色体共缺失的神经胶质瘤被定义为 星形细胞瘤 （ WHO 2-4级，4级可能存在CDKN2A/B纯合性缺失，如果还存在PTPRZ1-MET融合可以使用伯瑞替尼进行治疗 ） 。IDH1/2突变的2级或3级少突胶质细胞瘤或星形细胞瘤具有侵袭性，会发展为更高级别的病变（ 如胶质母细胞瘤，4级 ），并且预后不良。

临床上，对于术后携带IDH1/2突变的3级胶质瘤和早期疾病高风险的2级胶质瘤通常会采用放疗和化疗联合治疗。但为了延缓辅助放化疗带来的长期毒性反应，许多IDH1/2突变的胶质瘤患者在最初诊断后没有立即接受辅助放化疗，而是通过头部MRI扫描进行监测---这种方法我们也叫做 密切观察 或 主动监测 。 所有2级低级别胶质瘤患者最终都会到达需要放疗和化疗的阶段，因此，临床应更加关注IDH1/2突变的2级少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤的辅助治疗。

近日，随着FDA批准Vorasidenib用于治疗术后携带IDH1/2突变的2级少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤， 显著延长了低级别胶质瘤患者的PFS，并有效延迟了放化疗的启动，从而保障了患者的生活质量。

Vorasidenib获批基于INDIGO临床试验阳性结果。

INDIGO是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照III期临床试验，共纳入331名术后携带IDH1/2突变的2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤患者（ 大多数为IDH1突变，少数为IDH2突变，且超过一半患者还存在1p/19q染色体联合缺失 ），以评估Vorasidenib疗效。

331名患者按1:1随机分配接受每日一次40mg Vorasidenib（ n= 168 ）或安慰剂（ n=163 ）治疗，直至疾病出现进展或不可接受毒性。主要研究终点是无进展生存期（ PFS ），次要研究终点是二次肿瘤干预时间（ TTNI ）。

在中位14.2个月的随访期内，Vorasidenib组的中位 PFS 是安慰剂组的两倍多：分 别为 27.7个月 和11.1个月（ HR 0.39 ）。Vorasidenib组的 下一次干预时间 也明显长于安慰剂组（ 未达到 vs. 17.8个月，HR 0.26 ） 。 此外，在Vorasidenib组中，还观察到肿瘤体积减小，平均每6个月 减少2. 5% ， 而安慰剂组每6个月增加13.9%。 ^3,4

▲ INDIGO试验中PFS情况

▲ INDIGO试验中下一次干预时间

从安全性来看，Vorasidenib 组94.6%的患者出现任何级别的不良反应，而安慰剂组为93.3%，最常见的包括肝酶升高、疲劳、头痛、腹泻、恶心等。3级及以上不良反应发生率分别为22.8%和13.5%。