基于刻痕片的基本研究

刻痕片是一种比较特别的片剂，它既可以整片服用，也可以掰片(一片或多片)后服用。刻痕片外观形状与普通片一样，多为圆形、椭圆形或胶囊形，一般是在普通片上多了一道刻痕(一字型)或两道刻痕(十字行)，也有更多道刻痕的。刻痕的作用一方面是用于识别它与非刻痕片，另一方便是为了便于掰片。老年患者、儿童和一些特殊病人在吞服固体片剂时有时比较困难，可通过将整片掰成多片而解决这方面的问题；有些药物比较特殊，生产线无法满足最小剂量的片剂要求，为此可通过刻痕片放大剂量解决；更重要的是，刻痕片能节省药物的治疗花费。

FDA指南“Tablet Scoring: Nomenclature，Labeling and Data for Evaluation”中指出，若RLD为刻痕片，仿制药建议与RLD保持一致的刻痕，一方面是考虑到病人在切换厂家时不用过多考虑与剂量有关的问题，另一方面，与RLD保持一致的刻痕，更有利于仿制药公司竞争市场。指南“ANDA Submissions- Refuse-to-Receive Standards”中也提及到，FDA会拒绝与RLD刻痕不一致的仿制药申请(除非刻痕不一致的理由够充分)，因此，从注册申报的角度来说，刻痕片与RLD一致有利于提高申报的成功性。

刻痕片既可掰片服用，也可整片服用，因此掰片后的单位剂量不能低于最低治疗量。例如，琥珀酸美托洛尔缓释片(倍他乐克)最低治疗剂量(治疗心力衰竭)为12.5mg/次，因此可将25mg设计成含有一道刻痕的片剂。若是新药，则应说明掰片后的剂量在临床治疗中的合理性。

刻痕片的掰片过程应该是安全的，不会造成意外的药物暴露风险。掰片有多方式：可购买专用的切片仪切片，或通过手掰片，也可通过干净的剪刀或菜刀切片。切片仪在我国用得不广泛，大部分还是采用手工掰片。无论哪种方式，掰片过程都应该是安全的，对于有潜在风险的药物(如致畸、化疗)不应设计成刻痕片。

刻痕不应太多：有调查显示，有15~25具刻痕的抗高血压药物不易掰开，特别是在老人使用外形较小的刻痕片时。刻痕片不易被掰开，那么大部分患者会选择放弃掰片，刻痕片也就失去了它的刻痕价值，部分剂量也随之放弃使用。

掰片后与掰片前的药物释放机制应保持一致，尤其对于控制药物释放的调试制剂而言特别重要，掰片后它的调试功能不能被破坏。还是以琥珀酸美托洛尔缓释片为例，压片前是将其制成一个个独立的缓释微丸，丸芯为酒石酸美托洛尔、外面包缓释膜，然后进行压片，因此它的调试作用在于独立的微丸上，每一个微丸为独立的释放单元，因此掰片后并未破坏它的调试功能，但不能咀嚼或压碎服用，因为咀嚼或压碎会破坏它们的释放单位体系。

仿制药的刻痕设计应与RLD保持一致：如果RLD有刻痕，仿制药应也具有一样的刻痕，以便获得与RLD相同的分割剂量的等效作用；如果RLD没有刻痕，仿制药也不应具有刻痕，除非公民请愿、增加刻痕具有临床价值且合理，仿制药才有可能被批准增加刻痕。如果RLD的刻痕设计受到专利保护，仿制药公司可联系仿制药办公室来获取官方的指导意见。

片剂若掰片服用，则其应与整片一样作为一个治疗剂量的整体，因此，它的剂量均匀度、体外溶出性质等质量标准应与整片保持一致，任何掰片部分应符合相应的成品质量放行标准。同时，FDA指南指出，任何推荐的溶出试验必须使用n≥12掰片部分进行相应的溶出测试。

速释制剂

剂量单位均匀度：与整片一致，需检测掰片部分的含量均匀度。若理论掰片部分含有活性成分≥25mg或活性成分在处方中占比≥25%，则可通过掰片部分的片重差异控制剂量单位均匀度；否则，则需单独检测掰片部分的含量均匀度。

掰片重量损失：掰片时会出现粉末或碎片从而损失最终药量，圆形刻痕片比椭圆形或胶囊型损伤更明显，因此需对其重量损失进行控制。一般取15整片，掰片后掰片的部分(二分片共30个半片，三分片共45个三分片)与15整片相比，重量损伤应控制在3.0%以内，掰片过程中的药片碎屑不应参与计算重量损失。应在整片片剂硬度上限和下限处分别检测。

脆碎度：掰片后部分应与整片一样，检测脆碎度，且符合脆碎度的要求(质量损失≤1.0%)。应在整片片剂硬度上限和下限处分别检测。

溶出检测：掰片部分也应做与其整片相应的溶出测试，溶出结果应符合其成品质量放行标准。

调试制剂(包括迟释制剂、缓释制剂和靶向制剂)

使用骨架片技术：满足上述速释制剂的相关要求外，还应在硬度上限和下限处分别取样检测溶出；掰片部分的溶出与整片的溶出应比较f2相似因子，且符合要求。

使用包衣后压片技术：即微丸压片。压片前的微丸应与压片后的整片、掰片部分的溶出情况应满足f2相似因子标准，以确保在压片过程中微丸未被压碎，它的释放机制未发生改变。

稳定性

掰片部分应在25°±2° / 60%RH±5%RH条件下检测90天的稳定性，以确保将来将其放置在药房发药容器(无密封/无干燥剂)中时具有一定的稳定性。

掰片能力

刻痕片掰片一般可采用机械掰片(片剂专用分割器)和非机械(即手工掰片)两种方式(也有采用洁净的菜刀或剪刀，但这两种方式有点粗暴)，然而大部分更偏向于手工掰片，因此，最终的成品片应便于掰片。2000年荷兰药品评价委员会曾拒绝进口来自法国的Zocor 200mg，理由是该刻痕片不易掰开。

满足上面提到标准的新产品可以标示为含有功能刻痕。这样的标示信息应该出现在所有下列处方信息中：

①剂型和规格的强调部分；

②剂型和规格的全部处方信息部分；

③全部处方信息的运输部分。

这些信息也应该包括在患者说明书和医学指南里面。不符合这个标准的新产品，不会被FDA批准，不应该含有刻痕特征，也不应该在说明书等里面提到刻痕信息(包括语句，例如平分等)。

掰片设计增加剂量调整的灵活性，便于增加或减少剂量。然而药品一般是不鼓励设计成刻痕片的，除非是像维生素类或止痛药类掰片不均匀也不会明显引起不良反应的药物。刻痕设计不推荐用于治疗重大疾病的药物、缓释片或肠溶包衣片，而没有刻痕的片剂，也不推荐掰片服用。

刻痕片最大的风险也就是掰片不平等会导致服用剂量产生波动，对于某些治疗窗狭窄的药物(如华法林、地高辛)来说可能会产生较大的治疗效果；而对于具有较长半衰期或宽治疗窗的药物，掰片剂量的波动不会产生较大的临床后果。因此，FDA将掰片称为“ A Risky Practice”。另外，如果药片不用于掰片服用，则是不能擅自增加刻痕的。

参考文献：

1. FDA关于片剂刻痕注册技术要求的探讨

2. FDA Guidance，Tablet Scoring: Nomenclature，Labeling，and Data for Evaluation.

3. Tablet Splitting: A Risky Practice