棒状纳米颗粒介导星形胶质细胞表型转换用于缺血性脑卒中的治疗

AP@R纳米颗粒治疗MCAO 小鼠 后大脑星形胶质细胞向A2表型极化

星形胶质细胞在缺血再灌注损伤后被激活为 “反应性星形胶质细胞”，其中A1表型会导致神经元和少突胶质细胞死亡，而A2表型则具有神经保护作用，因此将反应性星胶调控为A2型是卒中治疗的潜在靶点。Lcn2水平与星胶的表型转变密切相关。通过AAV-Lcn2-shRNA腺病毒沉默Lcn2基因，可导致MCAO小鼠脑内A1型星胶显著减少，A2型星胶增加。基于此，本文开发了一种通过抑制Lcn2治疗卒中的纳米平台，该平台由PGP肽修饰的棒状PLGA纳米粒子装载罗利普兰（AP@R）制备而成。AP@R可同时通过形态介导的被动靶向和CXCR2受体介导的主动靶向被中性粒细胞高效捕获，并由其介导穿过血脑屏障。AP@R入脑后释放罗利普兰通过抑制NF-κB通路降低Lcn2水平，从而逆转促炎的A1表型星胶极化为抗炎的A2表型，缓解神经炎症，促进血脑屏障修复。实验结果表明，AP@R治疗通过上调cAMP水平激活SI RT1，进而增加细胞质中的IκBα以抑制NF-κB p65的核转移，最终阻断NF-κB信号传导，下调Lcn2的表达并诱导星型胶质细胞向A2表型极化。动物实验结果证明AP@R可有效缓解缺血再灌注损伤，缩小脑 梗面积。综上所述，我们创新性地开发了通过抑制星形胶质细胞Lcn2通路从而调控其表型的纳米平台，为缺血性脑卒中治疗提供了一种新的策略。论文第一作者为西南交通大学医学院肖人铭、潘敬梅，郭星教授为该文章的通讯作者。

西南交通大学郭星教授 ： 博导，国家青年特聘专家，主要从事生物医用高分子材料在药物递送领域的研究。主持国家自然科学基金 4项、国家重点研发计划子课题2项及四川省青年科技创新研究团队项目；入选中国科协“青年人才工托举工程”以及四川省青年特聘专家。发表SCI文章40余篇，以第一或通讯作者在Advanced Materials、Progress in Materials Science、Advanced Functional Materials、ACS Nano等材料领域著名期刊发表多篇SCI论文，7篇次论文入选ESI数据库0.1%热点论文或1%高被引论文，获授权发明专利3项，担任Chinese Chemical Letters编委，Smart Materials in Medicine客座编辑，中国生物材料学会生物医用高分子材料分会、智能仿生生物材料分会委员及四川省纳米药物专委会委员。