今天我们分享一篇来自《Frontiers in Neuroscience》的小文章-Exosomes and the Prion Protein:More than One Truth,有助于我们更好的了解外泌体在神经退行性疾病研究中的观点成果和潜在应用
摘要
外泌体参与神经退行性疾病的进展，细胞朊蛋白(PrPC)在外泌体上高度表达.在神经退行性疾病中，PrPC至少有两个功能：它是产生病理性朊病毒蛋白（PrPSc）的底物，是朊病毒疾病病理生理学的重要参与者。另一方面，它结合与阿尔茨海默病（AD）起始和进展相关的神经毒性淀粉样蛋白-β（Aβ）寡聚体。这对外泌体表达的PrPC作用有直接影响。在朊病毒疾病中，外泌体PrP导致病理性朊病毒蛋白的有效传输，从而促进疾病的传播。在AD中，外泌体PrPC可以结合和分解Aβ寡聚体，从而起保护作用。在两种情况下，对来自血液或脑脊液（CSF）的外泌体上PrPC状态的评估可能对这些疾病的诊治有用。本文总结了目前关于外泌体PrPC在阿尔茨海默病和朊病毒病的不同方面的作用的知识。
介绍
导致神经系统功能障碍的突触和神经元的进行性和不可逆性退化是这些疾病的标志。在绝大多数神经变性病症中，脑中神经元退变与特异性蛋白质的产生和聚集相关，因此这些疾病被称为脑蛋白病。
这一组疾病的一个罕见的，但经典的例子是朊病毒疾病，其中PrPC错误折叠和沉积形成其致病性对应物PrPSc，在疾病发生和进展中起关键作用
另一方面，阿尔茨海默病代表脑蛋白病的一个高度普遍的例子.在此疾病中，聚集蛋白Aβ肽的产生和沉积参与疾病发病。这两种疾病不仅在临床表现重叠相关，而且还与神经变性共同的风险基因和共同的分子途径相关联，神经变性
因此，PrPC特异性结合富含ß片段的蛋白质如聚集的Aβ或聚合的PrPSc并不奇怪.
这种结合的后果不太清楚，一些研究将PrPC鉴定为低聚Aβ转导神经毒性信号的高亲和力受体，而其他研究则倾向于这种结合作用会清除神经毒性蛋白质，此外，PrPC参与Aβ横跨血脑屏障
蛋白质物种错误折叠如何从神经元扩散到神经元在中枢神经系统（CNS）神经退行性疾病中是一个值得争辩的问题。直接的细胞-细胞接触可能会发挥一部分作用，但近年来其他机制如囊泡运输也已经提出。外泌体是细胞外小囊泡，可以促进痴呆病理学疾病传播。神经元外泌体在PrPC中高度富集。由于PrP在神经退行性疾病中的多重角色，仔细研究是有必要的。因此，在这里我们关注外泌体PrPC可能在神经变性疾病的病理生理学中发挥的多重作用
首先重点介绍一下细胞朊病毒蛋白(PrPC):
膜相关糖蛋白PrPC参与不同的过程，包括神经元分化，神经保护，信号转导和细胞粘附。它在神经元上高度表达，在其他细胞类型如淋巴细胞和肌细胞上呈现较低程度。朊病毒蛋白由非结构化的N末端结构域和球形结构的C末端组成，主要包括α-螺旋。PrPC通过其糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定C末端锚定于质膜的外叶，并定位在脂筏
在朊病毒疾病中，PrPC被转化为自身称为PrPSc的疾病相关同种型。多个PrPSc分子的种子促进PrPC在自身蔓延机制中进一步转化为PrPSc，从而增加PrPSc的量，并导致PrPSc在脑中的聚集和沉积。而PrPC显示α螺旋结构，PrPSc更富含β结构。后者使PrPSc对蛋白水解消化更加稳定。其对蛋白酶K消化的部分抑制被用作朊病毒疾病的诊断工具。然而，应该指出，存在对蛋白酶敏感的朊病毒物种，PK抗性PrPSc与朊病毒感染性之间的关系不是线性的。
目前的研究进展
1.神经退行性中外泌体的作用
外泌体在神经退行性疾病中受到关注有很多原因.首先，由于它们被释放到细胞外空间，因此是诊断程序的有吸引力的靶标；此外，外泌体在神经变性疾病的病理生理学中起关键作用。在朊病毒疾病（如克雅氏综合征）中记录了外泌体的参与，还有其他更常见的痴呆疾病，如亨廷顿疾病，tau蛋白病，肌萎缩性侧索硬化和阿尔茨海默病
2.外泌体PrP在朊蛋白疾病的病理生理中：促进传播疾病
虽然在朊病毒疾病中对外泌体PrP的作用只有有限的研究，我们的假设是外泌体PrPSc促进CNS和淋巴系统内的疾病传播
3.外泌体PrP在朊蛋白疾病的诊断中：具有潜在作用
PrPSc的特异性同种型与特定的人朊病毒株有关，其表现出沉积模式和疾病表现的差异。
由于人类朊病毒疾病的确定只能在死后尸检进行，因此目前建立可能诊断的方案包括病史评估，临床症状和辅助检查，如体液分析，如脑脊液。目前通过评估神经元死亡标志物作为朊病毒神经变性代谢分析的方法，不能区分朊病毒株。最近的数据显示不同朊病毒株分选到外泌体中的差异。此外，新技术可以检测血液中最少量的外泌体相关的PrPSc。因此，在诊断环境中利用外泌体在体内传播朊病毒感染性和PrPSc的功能可能是有利的。最近的数据显示不同朊病毒株分选到外泌体中的差异。
4. 外泌体PrP在AD的病理生理中：神经毒性VS保护
在AD中，Aβ低聚物而不是Aβ聚集体引起突触功能障碍和网络衰竭。在晚期AD阶段，脑中的Aβ低聚物平衡更多的被转移到作为Aβ斑块的纤维Aß。然而，仍然存在可溶性低聚形式的Aβ，可能导致神经毒性。
总之，我们提示PrPC在AD中具有双重作用。一方面，Aβ-寡聚体与PrPC在神经元质膜上的结合可能通过诱导下游神经毒性信号级联来起神经毒性作用（图1）。 另一方面，存在于外泌体膜上的PrPC可以通过加速转化成无毒的Aβ成分而起神经保护作用。 是否这种结合导致小神经胶质细胞的增强的降解（An等人，2013）或促进Aβ在非毒性聚集状态如斑块中的沉积（Rajendran等人，2006）仍待更详细地研究。
图1 | 外泌体PrPC：在神经变性中扩散或捕获神经毒性蛋白质。
在朊病毒疾病中的作用（左）：通过从朊病毒感染的细胞分泌的外泌体或PrPSc结合到外泌体PrPC的PrPSc的运输可以增强传播。
在AD中的作用（右）：通过外泌体PrPC捕获和解毒神经毒性Aβ-肽可以起神经保护作用。与外泌体结合的Aβ-原纤维可能有助于Aß斑块形成，或者可能由小胶质细胞摄取和降解
5.外泌体和痴呆性疾病的未来
研究在神经退行性疾病中的外泌体PrPC的功能是乏味的。这部分是由于外泌体的小尺寸和极大的流动性。外泌体的可靠跟踪允许在细胞水平上确定外泌体的命运，对于这一研究项目是必不可少的。目前的外泌体标记方法不够稳定（例如，pkh-膜标记染料）或需要困难的预分析步骤（例如，WGA缀合物，转染）。在exosome上产生持久性标签，而不改变它们特性的新方法将在这一研究领域开辟新的视角。
此外，外泌体可以用于治疗环境，目的是通过其跨越血脑屏障的能力而特定地将载体运送到CNS。在这方面，最近的数据揭示了针对特定细胞群（例如在大脑中）使用外泌体递送治疗试剂的可能性
总结
外泌体 PrP在神经变性疾病中至少有两个功能。在朊病毒疾病中，外泌体PrP的作用主要是促进疾病，通过传播PrPSc并转移朊病毒感染性。在AD中，保护作用可能是主要的，通过在细胞外空间中螯合有毒的Aβ寡聚体，导致神经毒性降低。外泌体PrPC在两个方面都起着核心作用。此外，这一双重作用机制的研究是必要的。为此，在体外和体内细胞水平上发展进行外泌体跟踪的新型可靠工具是必须的。
