电击迷走神经治疗免疫相关疾病？这并非天方夜谭

原文以The shock tactics set to shake up immunology为标题

发布在2017年5月3日的《自然》新闻专题上

原文作者：Douglas Fox

每天六次，无论在做什么，Katrin都要停下手头的事情，从衣兜里掏出一块小磁铁，用它碰碰她锁骨下面一片突起的皮肤。在一分钟内，她会感到喉咙轻微震颤，如果说话，她的声音还会有些发抖。过了一会儿，这种感觉就消退了。

这块磁铁会启动一个植入设备，释放一组脉冲电流——大概一毫安，和一般助听器使用的电流差不多，来刺激她的迷走神经。迷走神经是一束从脑干沿脖颈向下，连接着包括心脏和消化道在内的重要器官的神经。

这一植入设备可给迷走神经带来电击式刺激。该设备尚未在人体中做过测试。

Patrick T. Fallon for Nature

从1990年代起，这项名叫“迷走神经刺激疗法”的技术就已被用于治疗癫痫，本世纪初又开始应用于治疗抑郁症。Katrin （化名） 今年70岁，是一位居住在荷兰阿姆斯特丹市的健身教练，她使用这种疗法的目的却是控制类风湿性关节炎的病情。类风湿性关节炎是一种自体免疫性疾病，会导致关节周围的软骨和其他组织的病变。Katrin五年前参与的临床试验是该疗法的第一次人体试验，是二十多年来有关神经与免疫系统关联的研究成果的结晶。

Kevin Tracey是美国费恩斯坦医学研究所 （Feinstein Institute for Medical Research） 的一位神经外科医师，他认为迷走神经是神经系统和免疫系统连接中的重要一环，并表示电刺激法可能是一种较好的自体免疫疾病 （红斑狼疮、克罗恩病等） 疗法。

数家制药公司都在投资“电疗” （能够调节神经的设备） 的研发，以治疗心血管和代谢性疾病。但Tracey的目标是用这类设备来控制炎症。倘若实现，这将是一个跨越式的重大突破。

Dianne Lorton称他为“带动许多人加入这一领域”的先锋人物，Lorton是美国肯特州立大学的神经科学家，过去三十年来，她一直在研究穿透淋巴结和脾脏等免疫器官的神经。但她和其他一些观望者提醒，人们还没有充分理解电疗抗炎作用背后的神经回路。

Tracey接受这个批评意见，但仍然认为电刺激疗法大有前景。“我们在有生之年就会见到这类设备取代一些药物”，他说。他坚持认为电击迷走神经或其他外周神经能够治疗诸多疾病，从糖尿病到高血压乃至出血。“这是一个新领域的开端。”

刺激的价值

Tracey最初走上神经免疫学道路纯属偶然。1998年，他正在研究一种编号为CNI-1493的试验性药物，它能通过降低一种名叫TNF-α （tumour-necrosis factor-α，肿瘤坏死因子α） 的强效免疫蛋白的浓度来抑制动物的炎症。研究者通常会将CNI-1493注入血液系统，但有一天，Tracey突然决定将它注射进实验大鼠的脑中。他本想观察这种药物是否能在中风时降低脑中的TNF-α浓度，但实验结果却出乎他的意料。

脑中的CNI-1493降低了动物全身的TNF-α产量。其它实验表明，这一作用比直接向血液注射强大约10万倍。于是，Tracey推测这种药物在神经信号上起了作用。

他的后续实验支持了这一想法。向大鼠脑中注射CNI-1493几分钟后，Tracey便观察到一大波神经活动沿着实验大鼠的迷走神经向下传导。这条神经系统“高速公路”调控着一些无意识的生理功能，包括心率、呼吸和将食物推过消化道的肌肉收缩。Tracey推断，它或许也能控制炎症。当他切断这条神经后，药物的显著效果也随之消失了，这使他更加确信自己的推断。“这是一个颠覆性的发现”，Tracey说。它意味着如果能够直接刺激迷走神经，药物就不是必须的了。

于是，Tracey进行了一个关键实验：他向大鼠注射了致死剂量的内毒素，一种在动物中造成炎症和器官衰竭，最终导致死亡的细菌细胞壁成分。这种毒素的效果大致与人类的败血性休克一致。然后，Tracey用电极刺激了实验动物的迷走神经。接受电刺激的大鼠血液中的TNF-α含量只有未受电刺激大鼠的四分之一，而且没有发生休克。

Tracey立刻意识到了刺激迷走神经的医用价值：它能阻断TNF-α和其它引发炎症的分子含量骤升。当时，已有一些公司在销售用于治疗癫痫的植入性电刺激器，但要将这项技术拓展到治疗发炎反应，Tracey首先需要搞清楚它的作用原理和可能的副作用。

在接下来的15年里，Tracey的团队进行了一系列动物实验来探究迷走神经刺激的作用位置和机理。他们尝试了在不同位置切断神经、用药物阻滞特定神经递质等方法。这些实验似乎表明，当迷走神经受到电击时，一个神经信号会向下传导到腹部，然后经由另一条神经进入脾脏。

脾脏在免疫系统中的作用就像高速公路服务区，免疫细胞定期在这里停留休整，然后返回血液循环。Tracey团队发现，进入脾脏的神经会释放一种名叫去甲肾上腺素的神经递质，可以直接向脾脏中的T细胞 （一种白细胞） 传递信息。

实际上，神经细胞和T细胞的连接与神经细胞间的突触十分相像；Tracey表示，T细胞的行为方式几乎就和神经元一样。受到刺激时，T细胞会释放另一种神经递质乙酰胆碱，后者会与脾脏中的巨噬细胞结合。当动物接触到内毒素时，向血液循环大量释放TNF-α的通常就是这些免疫细胞，但暴露于乙酰胆碱则会抑制巨噬细胞释放这种炎症蛋白 （见图） 。

Tracey的研究成果为此前数十年的研究带来了新意义。上世纪八、九十年代，纽约罗彻斯特大学的神经解剖学家David Felten在数种动物中拍摄到了神经元-T细胞混合突触的显微图像，它们不仅如Tracey所发现的那样存在于脾脏中，在淋巴结、胸腺和肠道中也有分布。这些神经元都属于交感神经系统，负责调节机体对某些应激源的反应。Felten观察到，和Tracey在脾脏中发现的一样，这些交感神经元会通过释放去甲肾上腺素来刺激与之相配的T细胞，而且这个刺激往往都是用于减弱发炎的。