为什么一天一包烟的“老烟枪”反而不患肺癌？Nature子刊-重度吸烟者进化出“特异功能”，能复原积累的突变，保护自己免受肺癌侵害

iNature · 公众号 · 科技自媒体 · 2024-07-16 09:00

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尽管吸烟者的肺癌风险取决于吸烟量，但这种增加的风险是否反映在正常肺细胞中体细胞突变累积率的增加尚不清楚。

2022年4月11日， 布朗克斯阿尔伯特·爱因斯坦医学院 在 Nature Genetics 在线发表主题为“ Single-cell analysis of somatic mutations in human bronchial epithelial cells in relation to aging and smoking ”的研究论文，该研究 对33名年龄在11至86岁之间，吸烟史从未吸烟到116包年不等的参与者的近端支气管基底细胞进行了单细胞全基因组测序。

作者发现， 单核苷酸变异和小插入及缺失的频率随着从未吸烟者的年龄增加而增加，而吸烟者的突变频率显著升高。 当与吸烟包年数作图时，突变遵循癌症风险的线性增加，直到约23包年后，突变频率不再增加，表明个体选择了避免突变。 已知的肺癌定义突变特征与年龄和吸烟有关。未观察到肺癌驱动基因的体细胞突变显著富集。

肺癌作为所有癌症死亡的主要原因，与吸烟有着密切的联系。香烟烟雾中的化学致癌物，如多环芳烃（PAHs），会引起DNA损伤，导致致癌突变。

流行病学研究已估计了肺癌风险与终生吸烟量、持续时间、强度和戒烟时间的关系。 据报道，70%的吸烟相关死亡发生在高龄人群中，80-90%的终生吸烟者从未患上肺癌。 从分子和遗传机制的角度解释这些群体观察结果是必需的，但由于缺乏全面的分子风险评估，包括对早期癌变的分子评估，这方面的研究在很大程度上受到了限制。

虽然吸烟者的肺癌肿瘤细胞通常包含成千上万的从干/祖细胞遗传并在肿瘤进展过程中积累的体细胞突变，但正常人类近端支气管基底细胞（PBBCs）中的体细胞突变情况却很少被研究。基于气道地形和细胞标记，PBBCs被认为是鳞状细胞癌的主要候选祖细胞。此类研究的主要挑战是体细胞突变的随机性和稀疏性，它们在细胞间是不同的。为了识别体细胞突变并准确估计其在正常组织中的频率，需要进行单细胞全基因组测序（WGS），因为每个细胞在其生命周期中会获得其独特的体细胞突变集。在最近的一项研究中，通过将单个细胞培养成克隆，然后对其进行WGS和使用常规测序和变异调用方法进行突变鉴定，量化了正常支气管上皮中的突变负担。对16个个体的分析揭示了香烟吸烟和衰老对突变频率的复合影响。然而，为了定量评估衰老和吸烟量对突变负担的影响，需要对由不同年龄的从未吸烟者和具有广泛不同终生吸烟量的吸烟者组成的更大队列进行系统分析。

不吸烟者中PBBCs随年龄变化的突变积累（图源自 Nature Genetics ）

最近， 作者和其他人开发了单细胞中突变的定量、全基因组分析的准确方法。 这避免了耗时且可能引入额外突变的长期克隆扩展。在此，作者利用该方法生成了14名年龄在11至86岁之间的从未吸烟者和19名年龄在44至81岁之间的吸烟者的正常人类支气管上皮细胞的单细胞、全基因组体细胞突变谱。因此， 作者能够定量分析由逐渐增加的年龄和终生暴露于烟草烟雾引起的单个支气管上皮细胞中的突变负担，以剖析这两个关键致癌因素的各自影响。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41588-022-01035-w