抗生素是人类的大救星。
人类历史上,细菌感染曾经酿出过无数惨剧,但最近70多年来,人类开发出几千种抗生素,让细菌感染似乎不足挂齿。21世纪的今天,癌症才是健康的最大威胁。
然而,人类抗生素对细菌的优势却正在逐步丧失。
随着抗生素的广泛使用、甚至是滥用,细菌的抗药性正在逐步增强。近年来,令人闻之色变的“超级细菌”(对多种抗生素具抗药性(multidrug resistant,MDR)的病原体)更是大量出现。而人类新开发抗生素的脚步却已停滞多年:
你没有看错,
人类已经25年没有发现新的抗生素种类了。
在与超级细菌变异的时间赛跑里,我们已经落后。
那么,细菌抗药性的产生速度可以有多快?
近日,《科学》杂志上刊登了一篇论文。来自哈佛大学和以色列理工学院Roy Kishony实验室的科学家们设计了一种全新的装置,模拟细菌在较大空间尺度、不同抗生素浓度环境下的生存、迁移、变异情况。与浓度均一的培养皿相比,这种环境更加接近实际情况。
而他们用缩时拍摄(Time-lapse photography)拍下的结果,触目惊心。
实验装置是一个60cm×120cm(约2英尺×4英尺)的矩形盘,内装有含有不同抗生素浓度的琼脂。在最外层,抗生素浓度为0,次外层为细菌不能生长的最低浓度(1x最小抑菌浓度),由外向内依次指数递增,直到中心为1000倍最小抑菌浓度。
在黑色琼脂的背景下,大肠杆菌呈现出白色。没有抗药性的大肠杆菌将从最外层开始生长,
通过不断地变异逐渐向中心迁移。
起初,次外层就已经是细菌的地狱,一旦接触就会立即死亡,而中心的1000倍浓度简直就是超级无敌变态炼狱。
科学家们想要观察的,正是在实验环境下,细菌需要多久可以进化出超级无敌变态的耐药性。
毕竟,人类新抗生素药物研发周期需要至少10年之久。
而细菌给出的答案是:
不到两周。
实验全过程如下:
实验开始时,大肠杆菌从不含抗生素的最外层开始生长,生长到与次外层的边界便会停止。
然而,约两天时间后,处于边界的一小部分大肠杆菌开始变异(注意箭头),产生了最初的抗药性。之后,变异在多处出现,1x最小抑菌浓度区域沦陷,抗药性get。
此时,具有初步抗药性的大肠杆菌依然被阻挡在10x浓度抗生素区域内。然而,在之前变异基础上,很快就有新的变异攻克了这一区域。与此同时,一些其它的变异看似已经落后了。
细菌们通过逐层迁移,逐渐进入了除1000倍最小抑菌浓度区域以外的所有区域。在实验开始约11天后,第一种可以抵抗1000x抗生素的变异产生。很快,全部区域均告攻克:
细菌,胜!
在这个细菌进化的模拟实验里,通过不停的变异,大肠杆菌抗药性也逐渐累积,并越来越强悍。研究人员将实验中大肠杆菌获得1000倍抗药性的过程中总共182个变异点进行了分析,找出了变异细菌的图谱,并用不同颜色标记了变异时的抗生素浓度。
研究人员发现,在变异发生、细菌试图适应新环境时,生长速度会变慢。但是一旦拥有了对该浓度的完全抗药性,就又会恢复最快生长速度,迅速在该浓度环境下扩散。
有意思的是,他们还发现,细菌非常“聪明”:“笑到最后”的强变异并不是一开始进展最快的。它们悄悄躲在迁移迅速却较弱的变异身后,待“先驱”英勇地变成“先烈”,再脱颖而出。“我们的发现说明,进化并不总是由最强的变异引领的,”该论文第一作者Michael Baym说。
这并不是对细菌在真实环境下产生抗药性的全真模拟,但极好地展示了这一过程究竟能有多快:
10天左右的时间里,大肠杆菌便产生了对抗1000倍于原始致死量的抗药性。
更换了另一种抗生素后,这个数字更是变成了惊人的10万倍。
那么问题又来了。这是实验室里的结果,好吓人。真实的细菌抗药性情况有这么恐怖吗?
答案是:非常不乐观。
也许用不了很久,我们将永远失去抗生素这一对抗细菌感染最重要的武器。
而在最坏的情形下,只需20年,细菌变异将使得伤口感染重新变得致命。
有人预计,到
2050
年,每年死于细菌感染的人数(紫色)将达到一千万,超过癌症重新成为最重要的致死原因。
而这绝不是危言耸听。世界卫生组织2014年的一份报告指出,
全球范围内,抗药性已经开始蔓延。
以肺结核为例。2013年,全球约有48万例新发耐多药结核病,占新发结核病例的3.5%。而曾接受治疗的病例为耐多药结核病的比例更是高达20.5%。广泛耐药结核病已在100个国家发现。耐多药结核病需要更长的疗程,而且治疗效果也不如非耐药结核病好。
此外,
事态如此严峻,我们又能做什么?
世界卫生组织认为,每一个人、医疗工作者、药剂师、政策制定者、科学家和企业界应共同努力,协调行动,以减少抗药性的出现和蔓延。