【好文推荐】色瑞替尼的合成优化

cjph-cjph · 公众号 · 药品 · 2017-12-29 14:00

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色瑞替尼的合成优化

Improved Synthetic Process of Ceritinib

聂鑫1,2，蔡建光3，翟宁2，吴泰志2，张福利2*

(1. 浙江工业大学长三角绿色制药协同创新中心，浙江杭州 310014；2. 中国医药工业研究总院上海医药工业研究院，

创新药物与制药工艺国家重点实验室，上海 201203；3. 浙江海正药业股份有限公司，浙江台州 318000)

摘要： 2-( 异丙基磺酰基) 苯胺(2) 和2,4,5- 三氯嘧啶(3) 在乙酸钯催化下经偶联反应得2,5- 二氯-N-[2-( 异丙基磺酰基)-苯基] 嘧啶-4- 胺(4)，此外，1- 氯-5- 异丙氧基-2- 甲基-4- 硝基苯( 6) 和吡啶-4- 硼酸在二噁烷和水的混合溶剂中经Suzuki 偶联制得4-(5- 异丙氧基-2- 甲基-4- 硝基苯基) 吡啶(7)，化合物7 在氧化铂催化下经氢化还原得2- 异丙氧基-5-甲基-4-( 哌啶-4- 基) 苯胺二盐酸盐(8)，8 与4 经亲核取代后，再经氢氧化钠游离得色瑞替尼(1)，总收率由文献的36.4％提高至57.2％ ( 以6 计)，纯度99.94％。如以8 的游离碱与4 反应，则得1 的位置异构体2-[4-(4- 氨基-5- 异丙氧基-2- 甲基苯基) 哌啶-1- 基]-5- 氯-N-[2-( 异丙基磺酰基) 苯基] 嘧啶-4- 胺，与1 在HPLC 良好分离。

关键词： 色瑞替尼；ALK 受体抑制剂；非小细胞肺癌；合成工艺

以下为文章节选

色瑞替尼( ceritinib，1)，化学名为5- 氯-N4-[(2- 异丙基磺酰基) 苯基]-N2-[2- 异丙氧基-5- 甲基-4-( 哌啶-4- 基) 苯基]-2,4- 嘧啶二胺，是瑞士诺华(Novartis) 公司研制的第二代间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK) 受体抑制剂，于2014 年4 月经美国FDA 批准上市，商品名Zykadia，用于对克唑替尼(crizotinib) 治疗后已进展或不能耐受的晚期ALK 阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC) 患者的治疗。2017 年5 月26 日，FDA 批准其用于一线治疗ALK 突变阳性的转移性NSCLC[1—3]。

1 的合成路线较多[4—9]，本研究从工业生产的可行性及原料的价廉易得考虑，选用如下合成路线：以2-( 异丙基磺酰基) 苯胺(2) 和2,4,5- 三氯嘧啶(3) 为原料合成关键中间体2,5- 二氯-N-[2-( 异丙基磺酰基) 苯基] 嘧啶-4- 胺(4)。同时，以吡啶-4- 硼酸(5) 和1- 氯-5- 异丙氧基-2- 甲基-4- 硝基苯(6) 为原料，经Suzuki 偶联反应制得4-(5- 异丙氧基-2- 甲基-4- 硝基苯基) 吡啶( 7)，7 经催化氢化还原及与盐酸成盐制得2- 异丙氧基-5- 甲基-4-( 哌啶-4- 基) 苯胺二盐酸盐(8)。最后4 和8 经亲核取代反应后，再用氢氧化钠游离得1[6]。

本研究对上述合成路线进行了优化：①制备4时，文献使用1,8- 二氮杂二环十一碳-7- 烯(DBU)为碱，收率65％ [6] ；本研究参考文献方法使用乙酸钯催化[9]，收率72.3％，纯度98.32％。②制备7 时，文献使用仲丁醇和水的混合溶剂[6]，化合物5 不能溶清，导致反应不完全，收率较低(71％ ) ；本研究参考文献[7]，选用二噁烷和水的混合溶剂，反应物溶清，反应完全，收率92.4％，纯度97.86％。③制备8 时，文献使用质量比为30％的铂炭，于30 ℃、0.2 ～ 0.6 MPa 条件下反应( 未报道反应时间)，收率81％ [6]。本研究改用质量比为10％的氧化铂，20 h 即可反应完全，收率定量，纯度93.07％。④文献方法中每步均采用重结晶进行纯化[6] ；本研究发现，只需对化合物1·2HCl 和1进行重结晶纯化，产品纯度即可达99.9％以上，杂质0.1％以下。本研究革除了3 个中间体的分离纯化，提高了生产效率，操作简便，总收率由文献的36.4％提高至57.2％ ( 以6 计)[6]，反应路线见图1。

理论上中间体8 结构中哌啶环上的仲胺比苯胺活性更高，有可能生成化合物1 的位置异构体2-[4-(4- 氨基-5- 异丙氧基-2- 甲基苯基) 哌啶-1-基]-5- 氯-N-[2-( 异丙基磺酰基) 苯基] 嘧啶-4-胺(10)。为了验证本路线，将化合物8 经氢氧化钠游离后，直接与4 反应即得1 的异构体10，其结构经MS 和1H NMR 确证( 图2)。通过对比10 与本研究所得终产物的1H NMR 和HPLC 可知，经上述路线合成的化合物1 为目标产物色瑞替尼。这可能是由于8 结构中的盐酸优先与哌啶仲胺成盐，对其起到保护作用，从而使苯胺优先与4 发生亲核取代反应而得1。