《自然》子刊：牛！瑞金医院和华大基因联合破解与汉族人肥胖有关的肠道微生物，吃出好身材不是梦 | 临床大发现

今天，《自然医学》杂志上刊登了上海交通大学瑞金医院和华大基因共同完成的一项研究[1]！研究人员以中国的汉族年轻人为研究对象，确定了一个能抑制肥胖的肠道微生物——多形拟杆菌，还研究了其对代谢产物氨基酸水平的影响。研究的通讯作者为瑞金医院的宁光院士、王卫庆教授和华大基因的Karsten Kristiansen教授。

宁光院士（左）、王卫庆教授（中）和 Karsten Kristiansen教授（右）

这个研究首次揭示了中国人群中肠道菌群的变化、氨基酸循环与肥胖之间的关系，打开了肠道微生物与肥胖研究的一扇新大门，它发现了一个能抑制肥胖发展的细菌，这也预示着，通过肠道微生物来治疗肥胖是可行的。

新的研究让奇点糕感到非常激动，为什么呢？因为我们知道，肠道微生物的组成和变化会受到许多因素的影响，比如年龄和饮食，然而还有一个平时可能被大家所忽略的因素就是种族[2]！因此，这项以中国汉族年轻人为样本的研究，对我国肠道微生物与肥胖研究领域来说有着十分重要的意义。

肠道微生物与肥胖之间存在着千丝万缕的联系，关注我们的老朋友对此一定不会感到陌生，奇点糕也就不多说了。（不熟悉的朋友可以点击查看《自然》最新：肠道微生物竟是这样在幕后操纵我们的胖瘦的  | 奇点猛科技）

在新研究中，研究人员首先对151名志愿者进行了肠道微生物的测序。志愿者中包括72名肥胖者（BMI为36.78±4.46，以身高1.6米为例，体重约为95kg）和79名苗条的“对照组”（BMI为20.2±1.3，同样以1.6米身高为例，体重约为51kg）。

测序结果显示，与过去在欧洲人群中开展的类似研究[3,4]相同，肥胖志愿者的肠道微生物多样性和基因数量都相对较低。但是，与研究中丹麦人群和法国人群不同，我们的志愿者的细菌基因丰度只有一个最大值，呈现出绝对优势，而丹麦人群与法国人群均有两个最大值，这也说明，不同的种族人群间，肠道微生物是存在一定差异的。

肥胖志愿者（粉色）与苗条志愿者（蓝色）的基因数量对比

通过分析，研究人员找到了350524个与肥胖相关的基因，鉴定出它们所对应的微生物。研究人员发现，肥胖人群和苗条人群的肠道微生物确实存在巨大差异。

对于苗条人群来说，以多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）为代表的拟杆菌属细菌丰度很高；而肥胖人群中瘤胃球菌属、梭杆菌属等的细菌丰度较高，其中两位——扭链瘤胃球菌（Ruminococcus torques）和活泼瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）也是早就因为与炎症性肠病[6]和代谢紊乱[3]有关而“声名在外”。另外，多形拟杆菌作为苗条人群的优势菌，其数量的差异在两组中非常明显，位列前十。

苗条人群（左）和肥胖人群（右）经过MLG鉴定出的菌群组成（点击可看大图）

而且研究发现，之所以肥胖志愿者的拟杆菌属细菌大量减少，是因为代谢产物芳香族氨基酸（AAA）以及支链氨基酸（BCAA）的增加。这两类氨基酸在过去的研究中已经被证明与II型糖尿病[7]的发生发展有关。

在这次研究中，研究人员共分析了148种氨基酸，发现肥胖人群中谷氨酸的含量非常高，与苗条人群的差异也最大，而且在肥胖人群中，它的含量与多形拟杆菌的数量呈反比。

这些结果都在提示研究人员，多形拟杆菌这个细菌似乎在肥胖中起到非常关键的作用，那么真的是这样吗？

多形拟杆菌

于是研究人员进行了小鼠实验，希望用它们来直接证明多形拟杆菌与肥胖的关系。他们给正常饮食的小鼠移植了多形拟杆菌，发现小鼠的总脂肪量减少、肌肉量增加；类似的现象也发生在高脂饮食的小鼠中，它们体重增长的速度减慢，肥胖的倾向也不那么明显了。

而且有趣的是，与移植了灭活的多形拟杆菌和磷酸缓冲液（空白对照）的小鼠相比，活性拟杆菌组小鼠脂肪细胞体积明显减小！这与过去科学家发现的“肥胖者之所以胖，一部分是因为他们体内的脂肪细胞‘胖’（另外脂肪细胞的数量也会有一定影响）”的结论是一致的[8]。当然，这些小鼠体内参与脂肪合成、炎症因子产生的基因的表达量也都明显下降。

磷酸缓冲液（PBS）、灭活的多形拟杆菌（KBT）和保有活性的多形拟杆菌（LBT）脂肪细胞大小的对比 

而在这个“效应”背后，微生物的代谢物——谷氨酸的量也确实明显减少，除此之外还有苯丙氨酸、亮氨酸和缬氨酸。谷氨酸作为我们熟悉的味精的成分，早在1976年就被证明可以通过阻止脂肪分解、扩大脂肪细胞体积来诱导肥胖产生了[9]。（所以这是不是意味着，肥胖人群应该少摄入味精？）

最后，研究还是回归到人的身上。研究人员又找到了23名接受过袖状胃切除术（sleeve gastrectomy）的志愿者，袖状胃切除术是代谢手术中的一种，通过腹腔镜把胃大弯切除，减小胃的体积，主要用于治疗肥胖和II型糖尿病。研究人员收集了他们在刚刚接受完手术、术后1个月和3个月的粪便样本，对肠道微生物以及代谢物等等的变化进行了分析。

袖状胃切除术示意图

结果并不出乎意料，接受了手术的志愿者体重迅速减少，高血糖、胰岛素抵抗和炎症反应显著减轻，代谢循环中的谷氨酸含量也大大减少。更重要的是，他们肠道中的多形拟杆菌随着体重的下降慢慢增加，在3个月时，几乎恢复到了与对照组的苗条人群同样的水平！

这个以我国汉族年轻人为样本的“本土化”研究其实也是“精准医学”的一个缩影，不同的遗传背景和环境以及饮食习惯塑造了不同的肠道菌群。所以基于这个研究，未来，科学家们会不会开发出针对中国肥胖人群的肠道微生物制剂呢？甚至可能这一思路对其他疾病的研究也会产生影响，改变许多疾病的治疗。奇点糕忍不住要感叹一句，肠道微生物果然是“一座神秘的宝矿”啊！

参考文献：

[1] Ruixin Liu, et al. Gut microbiome and serum metabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention. Nature Medicine (2017) doi:10.1038/nm.4358.

[2] Mueller, S. et al. Differences in fecal microbiota in different European study populations in relation to age, gender and country: a cross-sectional study. Appl. Environ. Microbiol. 72, 1027–1033 (2006).

[3] Le Chatelier, E. et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature 500, 541–546 (2013)

[4] Cotillard, A. et al. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness. Nature 500, 585–588 (2013)

[5] Qin, J. et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature 490, 55–60 (2012).

[6] Peterson, C.T., Sharma, V., Elmén, L. & Peterson, S.N. Immune homeostasis, dysbiosis and therapeutic modulation of the gut microbiota. Clin. Exp. Immunol. 179, 363–377 (2015).

[7] Wang, T.J. et al. Metabolite profiles and the risk of developing diabetes. Nat. Med. 17, 448–453 (2011).

[8] Hirsch, J. and B. Batchelor, Adipose tissue cellularity in human obesity. Clin Endocrinol Metab, 1976. 5(2): p. 299-311.

[9] Bunyan, J., Murrell, E.A. & Shah, P.P. The induction of obesity in rodents by means of monosodium glutamate. Br. J. Nutr. 35, 25–39 (1976).