*仅供医学专业人士阅读参考
肿瘤相关巨噬细胞，可以说是恶贯满盈了。
远的咱们不说，就说最近这半年，科学家就在顶级期刊上发表了很多巨噬细胞的恶行。
就在上个月，
美国杜克大学医学院团队发现，肿瘤相关巨噬细胞可以通过抗原呈递，加速耗竭前体T细胞向终末耗竭T细胞转化[1]。
去年11月中旬，
中山大学团队发现，肝癌中的巨噬细胞会将T细胞拦在肿瘤周围，它俩互相活化、共同促癌
[2]；数天之后，
日本大阪大学团队发现，肿瘤中的巨噬细胞会培育免疫抑制能力超强的调节性T细胞，帮助肿瘤实现免疫逃逸
[3]。
更过分的是去年8月中旬，
荷兰癌症研究所的研究人员发现，胶质母细胞瘤中的巨噬细胞竟会吞噬神经髓鞘，然后生产脂质，喂养癌细胞，满足癌细胞的代谢需求，进而促进癌症的进展
[4]。当时我已经找不到合适的词形容肿瘤相关巨噬细胞了，只能送它四个字——
“首席叛徒”
。
那科学家也不能眼看着巨噬细胞为非作歹啊，总得想个办法让它收手，甚至
“浪子回头”
啊。
近日，由
华中科技大学同济医学院附属同济医院张万广、张占国、赵建平和梁慧芳
领衔的研究团队，在著名期刊
HEPATOLOGY
上发表的一篇重要研究论文[5]，可能
找到了一种让巨噬细胞重回正轨的方法——饿它！
他们基于肝癌小鼠模型首次发现，
短期饥饿（STS）可将促癌的巨噬细胞转化成抗癌的巨噬细胞，并提升巨噬细胞的吞噬能力，以及增强CD8阳性T细胞的杀伤能力。
值得注意的是，他们还发现，
短期饥饿还可以抑制巨噬细胞释放携带PD-L1的外泌体，进而增强PD-L1抑制剂的疗效
。
简单来说，这个研究揭示了短期饥饿增强抗肿瘤免疫的新机制，为短期饥饿联合免疫检查点抑制剂治疗肝癌提供了新思路。
程坤、蔡宁和Yang Xing是论文的共同第一作者。
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论文首页截图
我们都知道，各种各样的热量限制，在基础研究或临床研究中，已经展现出一定的抗肿瘤潜力。
然而，张万广团队注意到，热量限制对消化道肿瘤（尤其是肝癌）的影响，目前还不太明确。于是，他们就在几种肝癌小鼠模型中，测试了两种热量限制饮食（一种类似模拟禁食饮食，另一种就是短期饥饿）对肝癌的影响。
他们就发现，无论是从肿瘤大小和重量来看，还是从小鼠的存活率来看，
短期饥饿（STS）的抗肿瘤效果都要好于严格热量限制（SCR）
。从研究数据来看，他们也认为，短期饥饿作为一种短期治疗方法，能为肝癌小鼠模型提供安全、稳定和持久的疗效。
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短期饥饿（STS）和严格热量限制（SCR）的抗肿瘤效果
接下来就需要探索短期饥饿抗肝癌的潜在机制了。
张万广团队首先发现，在免疫缺陷的小鼠身上，短期饥饿无法发挥抗肿瘤作用，而在免疫正常的小鼠身上可以。显然，
短期饥饿抗肝癌需要免疫系统的帮助
，或者说是借助于免疫系统。
转录组分析挖出了受影响最大的两种免疫细胞——巨噬细胞和CD8阳性T细胞。首先，
短期饥饿竟然把促癌巨噬细胞（pTAMs）转化成了抗癌巨噬细胞（aTAMs）
。其次，
短期饥饿还让IFNγ阳性T细胞和GZMB阳性的CD8阳性T细胞的比例升高，效应记忆T细胞（TEM）的频率也增加了，免疫检查点分子的表达水平也降低了
。
很显然，特异性清除特定免疫细胞的实验进一步证实，
短期饥饿发挥抗肝癌作用，要依赖于巨噬细胞和CD8阳性T细胞。
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短期饥饿抗肝癌需要免疫系统的帮助
后续的机制研究还发现，短期饥饿不仅促进促癌巨噬细胞转化成抗癌巨噬细胞，还增强了抗癌巨噬细胞吞噬能力，以及CD8阳性T细胞抗癌能力的增强，也是巨噬细胞重编程带来的。
也就是说，
短期饥饿的抗肝癌能力，主要是通过调节巨噬细胞功能来实现的。
既然短期饥饿改善了肿瘤的微环境，张万广团队很自然就想到了它是否能增强免疫治疗的疗效。于是他们又准备了6组小鼠实验，有对照、短期饥饿处理、PD-1抑制剂治疗、PD-L1抑制剂治疗、短期饥饿+PD-1抑制剂，以及短期饥饿+PD-L1抑制剂。
从肿瘤负担来看，短期饥饿+PD-L1抑制剂抗肿瘤的效果优于短期饥饿+PD-1抑制剂；即使从生存分析结果来看，
短期饥饿+PD-L1抑制剂的疗效也是最优的。
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短期饥饿+PD-L1抑制剂的疗效最优
看到这个结果，你可能也心存疑问：这短期饥饿咋还区别对待免疫检查点抑制剂呢？
到这里就不得不提癌细胞的一个绝技了。早在2018年，
宾夕法尼亚大学的科学家就发现，癌细胞会释放携带PD-L1的外泌体，远程压制全身免疫细胞
[6]。
实际上，不仅癌细胞会释放携带PD-L1的外泌体，巨噬细胞也会[7]。因此，张万广团队想知道，通过巨噬细胞发挥抗癌作用的短期饥饿，是不是也影响巨噬细胞释放携带PD-L1的外泌体了。
他们基于肝癌小鼠模型发现，肿瘤相关巨噬细胞确实会释放携带PD-L1的外泌体，而且
巨噬细胞外泌体中的PD-L1水平，比癌细胞释放的还高
。只要敲除肿瘤相关巨噬细胞的
Rab27a
基因，就可以抑制外泌体的产生，而且还可以抑制肿瘤生长，增强PD-L1抑制剂的抗肿瘤效果。而敲除肿瘤细胞的
Rab27a
基因，则没有增强PD-L1抑制剂抗肿瘤效果的作用。
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巨噬细胞的外泌体确实是影响抗肿瘤免疫的关键
更重要的是，
短期饥饿确实抑制了
Rab27a
的表达，以及抑制了PD-L1外泌体的分泌。
至于背后的分子机制，张万广团队发现，
短期饥饿会上调巨噬细胞中果糖二磷酸酶1（FBP1）的水平，FBP1通过与Akt结合，抑制Akt/mTOR磷酸化，进而抑制Rab27a的表达和PD-L1外泌体的产生。
如果短期饥饿能抑制PD-L1外泌体产生的话，那它提升PD-L1抑制剂的效果也就好理解了。此外，值得注意的是，
FBP1的表达水平与抗癌巨噬细胞（aTAMs）的比例呈正相关。
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机制示意图
总的来说，张万广/张占国/赵建平/梁慧芳团队的这项研究成果，让我们对短期饥饿对消化道肿瘤的影响有了新认知。更重要的是，他们揭示了背后的潜在分子机制，也为短期饥饿联合免疫治疗指明了研究方向。
