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近年来，青少年糖尿病在我国的病例增长十分明显。在人们印象中多发于中老年人群的糖尿病，为什么日益“低龄化”？青少年糖尿病和成人所患的糖尿病是一回事吗？又是什么可能引发了青少年糖尿病？
青少年糖尿病（又称为Ⅰ型糖尿病）是一种自身免疫型糖尿病，患者自童年起就表现出疾病体征，必须接受持续的胰岛素注射治疗。在过去的20多年，该病在发达国家中的发病率增长了一倍。芬兰完善的医疗记录表明，自1950年以来，该病的发病率增长了550%，而这种增长并不仅仅是因为我们检测Ⅰ型糖尿病的手段更加有效。在1920年人们发现胰岛素之前，这种疾病是致命的；现在，由于治疗手段的进步，大多数患儿都不会有生命危险。但是这种疾病本身并没有变化，变化的是我们自己。青少年糖尿病也困扰着年纪更小的儿童：患者诊断出该病的平均年龄曾经是9岁，现在则接近6岁，更有甚者早在3岁就确诊了糖尿病。
撰文：马丁·布莱泽
凯瑟的故事
1974年，十三岁的凯瑟准备参加一个夏令营，临行之前，接受了例行体检。我跟她一家很熟。她是个精力旺盛的小姑娘，未来不可限量。医生打电话告诉她的母亲，凯瑟的尿液里有糖分。“她患有糖尿病，不过好在病情比较温和，但是以后你需要看紧点她。”凯瑟的祖父在四十多岁的时候也患上了糖尿病，在五十岁出头就去世了。尽管如此，这仍然令人震惊。
一开始，凯瑟还很走运。许多检测出糖尿病的儿童都病得非常严重，体重迅速减轻、尿床、总是口渴而且极度疲劳。凯瑟没有这些症状。她非常健康，热爱运动，有着薄薄的棕色头发、棕色的眼睛，戴着眼镜——一切看起来都非常正常。在第一年里，她完全可以通过节制饮食来控制病情。但是作为一个正值青春期的叛逆孩子，凯瑟对这些突然而来的禁忌非常抵触。她和朋友放学之后去吃冰淇淋甜筒，而且故意忽略预防糖尿病的一些行为建议。
一年之后，凯瑟的血糖飙升至危险值，她必须每天都接受胰岛素注射治疗。正是在这个时候，她对自己的病情产生了持久的愤懑——为什么她不可以像其他人那样随心所欲地饮食？为什么她的人生是如此不同？她对好言相劝置之不理。很快，凯瑟就需要每天两次胰岛素注射。有好几次，她都因为血糖浓度过低不得不住院疗养。虽然有这些波折，凯瑟的生活还是在继续。她的勇气、乐观和信念支撑着她。
大学毕业之后，她成了一名社会工作者，结了婚，在25岁的时候生下一个女儿。糖尿病使得怀孕变得复杂。她试过了胰岛素泵维持血糖，但是效果并不理想，从此她也就没再试过。分娩之后，她的血糖水平一度恢复正常，但是情况很快又恶化了——血糖开始忽高忽低。凯瑟不得不学着控制饮食，但是她偶尔仍会破戒并暴饮暴食，也不去锻炼，仅怀着侥幸心理期待一切会恢复正常。
多年的糖尿病对凯瑟的身体伤害很大。她的脚失去了知觉，手掌上的肌腱开始萎缩，手指无法伸直。在她35岁的时候，9岁的女儿也患上了糖尿病，并且开始接受胰岛素注射治疗。医生归咎于先天性的遗传条件，这让凯瑟内疚不已。
尽管如此，凯瑟仍然坚强地活着。她40多岁了，是个非常独立的女人。她经历了离婚，再婚，又收养了一个儿子，按自己的意愿——而不是疾病的意愿——生活着。但是接下来，她的肾脏开始衰竭。她准备接受肾移植手术。46岁的时候，她心脏病发作。她的糖尿病变得愈发难以控制，经常出现低血糖。她身体开始极度消瘦。2011年的一天，凯瑟感到晕眩，马上就陷入了昏迷。一周之后，她去世了，再过几天就是她50岁的生日。
青少年糖尿病开始流行
Ⅰ型糖尿病，又称青少年糖尿病，是一种自身免疫性疾病。在这类疾病中，T细胞没有执行它本来的功能——识别抗原，转而攻击自身的蛋白质。在这个例子里，T细胞攻击的是胰腺中负责合成胰岛素的胰岛细胞。这种疾病可能出现在任何年龄段的人身上，但是最常见的发病时间是从胎儿阶段至40岁之间。相比之下， Ⅱ型糖尿病或成人糖尿病是由于胰岛素耐受引起的，也就是说身体细胞对胰岛素的反应失灵。 Ⅱ型糖尿病多半与肥胖有关，而且往往在中年之后才发生。
胰岛素在身体里起着关键作用，它使得血液中流通的血糖，即葡萄糖，进入人体的细胞并被利用。当凯瑟的胰岛细胞被破坏的时候，她的胰岛素分泌就彻底紊乱了。没有了胰岛素，她的身体组织感到饥饿——虽然血液里充满了葡萄糖，但是糖分无法进入细胞里。由于她的肾脏无法滤出多余的糖分，血糖就随着尿液流出，从而引起了身体缺水。本质上，她的身体无法吸收血糖，于是就白白地浪费了。自从凯瑟开始接受胰岛素注射治疗，她便可以将她的血糖控制在正常范围。但是危险依然存在。如果她接受了过量的胰岛素，她的血糖浓度可能会过低。她可能头晕、出汗甚至昏迷。如果她的血糖长时间过高，她的心脏、血管、神经、皮肤以及肾脏都将受到损害。
我之所以讲这个故事，并不是要说明糖尿病非常折磨人（虽然它确实如此），我的初衷在于提醒大家它最近突然变得流行起来了。在发达国家，Ⅰ型糖尿病的比例每20年就翻一番。此外，确诊的儿童患者年纪越来越小 。当凯瑟检查出这种病的时候，儿童的平均发病年龄是9岁。这意味着在患者9岁的时候，几乎所有的胰岛素分泌细胞都已经不见了，这暗示着胰岛细胞在此之前就已经开始受损了。但是现在，发病的平均年龄是6岁，有些孩子甚至2～3岁时就发病了。这说明，这些儿童身上的胰岛细胞在2岁之前就开始消失了。
为什么会发生这种情况？人们提出了许多假说。许多基因都会使儿童患病的概率增加，凯瑟的祖父很可能就携带着这些基因，并遗传给了后代（有时候会隔代遗传）。最新的研究集中于可能引发它们的环境因素，包括了“卫生假说”里提到的“老朋友”、病毒、维生素D缺乏，以及从牛奶中摄入的抗体。
幼年时期接受抗生素或为原因
在我查阅文献的过程中，我同时关注了与该疾病风险相关的其他特征。青少年糖尿病在一些特殊人群里发病率更高，比如剖宫产出生的孩子、高个子的男孩，以及出生后第一年里体重增加得更快的孩子。以上每一个观察都暗示着，在生命早期干扰了我们体内的微生物可能促进了青少年糖尿病的发生。
2011年3月，在人类微生物组计划的一次会议上，我结识了杰茜卡·邓恩（Jessica Dunne）。她是青少年糖尿病研究基金会的一位项目负责人，工作非常上心。她邀请我到她们基金会的纽约总部做个报告。她对我在抗生素以及肥胖方面的工作有所耳闻，很想知道我对糖尿病的思考。巧合的是，纽约大学医学院的一位医学生亚历山大德拉·立娃诺斯（Alexandra Livanos）这个时候刚刚开始准备跟我合作。她感兴趣的是胰腺炎症如何影响了微生物群系。于是，我建议她将研究重心由泛泛的胰腺转移到更具体的Ⅰ型糖尿病。从某种意义上说，这并不是什么巨大的转变——我们关注的依然是胰腺受损——但是这对我们的研究目标、研究手段影响不小。
到了7月份，亚历山大德拉利用一种与患有人类Ⅰ型糖尿病极为类似的疾病的小鼠（NOD小鼠）作为研究对象，着手研究早期接触抗生素的影响。已有研究表明，多项治疗手段可以推迟糖尿病发作，不过是否有某些因素会促进它?我们的猜想是抗生素将会加速糖尿病的发生并加重症状。与此同时，从糖尿病基金会申请课题经费的时候，我提出研究抗生素使用对小鼠的糖尿病有何影响，包括使用亚临床剂量的抗生素或者间歇性临床浓度的抗生素是否有差异。
令我们高兴的是，他们提供了经费支持，不过只赞助了我们申请内容的一半。该基金会说，鉴于经费有限，而且我们在肥胖方面的初步研究结果看上去很不错，他们建议我们集中于研究亚临床剂量的抗生素，而不是间歇性临床浓度的抗生素。幸运的是，我手头还有些备用的研究经费，所以我们可以同时采取两种策略。
在本书的写作过程中，这项工作仍在进行之中，但是亚历山大德拉已经得到了一些初步的结果，并在一些学术会议中做过展示。她的结果表明，经过间歇性抗生素处理之后，疾病发生得更快，但是到目前为止，只在雄性中看到了效果。即使在糖尿病发作之前，这些经受了抗生素处理的小鼠的胰腺就已经看起来相当糟糕了，免疫系统与炎症细胞正拼命地攻击着胰岛细胞——正是它们分泌着胰岛素。亚历山大德拉还发现，药物改变了肠道内的免疫细胞——这同样发生在糖尿病发作之前。这意味着，肠道异常早于胰腺受损。就在不久之前，亚历山大德拉发现，间歇性抗生素处理显著改变了肠道内的微生物组成，这也比小鼠患上糖尿病发生得更早。此外，她也发现了某些微生物具有保护作用。有趣的是，间歇性抗生素处理的效果要比亚临床剂量的抗生素处理的效果更强，所以我们很庆幸做了正确的决定——同时研究这两种处理方式。
因此，幼年时期接触抗生素可能引起或者促进了青少年糖尿病。不过，这里的研究还是在小鼠身上，而不是人身上。但是，这些初步结果与我们一贯的假说相符：在生命早期——在这个例子里，是免疫系统尚在发育的时期——干扰微生物群系会引起不良后果。我们目前仍然在进行后续实验，以期更好地理解疾病的发病机制。我们联合了来自马萨诸塞、佛罗里达、北卡罗来纳州以及瑞士的合作伙伴以扩展研究范围。到目前为止，在小鼠里——至少是在雄性小鼠里——我们有证据表明，在生命早期接触抗生素会增加Ⅰ型糖尿病的患病风险——患病的小鼠更多，发病的时间更早——正如我们先前猜想的那样。
本文摘自《消失的微生物——滥用抗生素引发的健康危机》第十四章《再论现代疾病》的第一节，该书由湖南科学技术出版社于2016年出版。本文经出版社授权发布，有修订，小标题为编者所加。
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