今天介绍一项复旦大学发表在《
J Clin Invest
》上的研究：
An inherited predisposition allele promotes gastric cancer via enhancing
deubiquitination-mediated activation of epithelial-to-mesenchymal transition
signaling
，即《
一种遗传易感性等位基因通过增强去泛素化介导的上皮
-
间充质转化信号激活促进胃癌发生
》。
研究主要发现：
胃癌易感性单核苷酸多态性
rs72856331
位于
USP47
基因启动子区域，其风险等位基因
G
通过增强
GLI3
转录因子结合，上调
USP47
表达，进而通过稳定
Snai1
激活上皮
-
间充质转化（
EMT
）信号通路，促进胃癌进展
。
胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第四大原因。
尽管环境因素如幽门螺杆菌感染和饮食习惯在胃癌的发生中起重要作用，
但为什么只有少数感染者最终发展为胃癌？
这背后隐藏着遗传易感性的重要线索。研究团队一直致力于探索胃癌的遗传基础，希望通过基因组学研究揭示隐藏在胃癌背后的遗传密码。
第一步：寻找易感基因的线索
为了寻找与胃癌易感性相关的基因变异，研究团队首先分析了一个包含
2,117
名个体的胃癌病例对照研究的基因组数据。
研究团队特别关注了一类基因
——
泛素特异性蛋白酶（
USP
）家族，因为它们在调控蛋白质稳定性和基因表达中发挥关键作用
。通过分析这些基因的启动子区域，
研究团队发现了一个位于
USP47
基因启动子区域的单核苷酸多态性（
SNP
）
rs72856331
（
G>A
），它与胃癌风险显著相关（
OR = 0.78, P = 0.015
）
。这个发现让研究团队意识到，
USP47
基因可能在胃癌的发生中扮演重要角色。
第二步：探索
USP47
的功能
接下来，
研究团队深入研究了
USP47
在胃癌中的功能
。通过分析公共数据库和研究团队自己的样本数据，研究团队发现
USP47
在胃癌组织中的表达显著高于正常组织。更重要的是，
USP47
的高表达与肿瘤侵袭性、淋巴结转移和晚期肿瘤分期密切相关。为了验证
USP47
的功能，研究团队在
多种胃癌细胞系中敲低了
USP47
的表达
。结果发现，
USP47
的缺失显著抑制了细胞的增殖、迁移和侵袭能力。
进一步的体内实验也证实了
USP47
在肿瘤生长和转移中的作用
：敲低
USP47
的细胞在裸鼠模型中形成的肿瘤明显更小，且肺转移显著减少。这些结果让研究团队确信，
USP47
是一个重要的胃癌促癌基因。
第三步：解开
rs72856331
的调控机制
既然
rs72856331
与胃癌风险相关，且位于
USP47
的启动子区域，
研究团队推测这个
SNP
可能通过调控
USP47
的表达来影响胃癌的发生
。为了验证这一点，
研究团队利用
CRISPR/Cas9
技术将
rs72856331
的
A
等位基因突变为
G
等位基因，并观察到
USP47
的表达显著增加
。这表明
rs72856331
的
G
等位基因确实增强了
USP47
的表达。进一步的机制研究发现，
rs72856331
区域存在一个开放的染色质结构，且
G
等位基因能够更强烈地结合转录因子
GLI3
。通过染色质免疫沉淀（
ChIP
）和电泳迁移率变化分析（
EMSA
），
研究团队证实了
GLI3
对
rs72856331 G
等位基因的偏好性结合，并且这种结合能够显著增强
USP47
的表达
。这些结果揭示了
rs72856331
通过
GLI3
调控
USP47
表达的分子机制。
第四步：揭示
USP47
的下游靶点
USP47
的表达增加是如何促进胃癌进展的呢？
研究团队通过
RNA
测序分析发现，
USP47
敲低的细胞中，上皮
-
间充质转化（
EMT
）信号通路相关基因显著下调（
Figure 6A
）。
EMT
是癌症进展中的关键过程，它赋予癌细胞更强的迁移和侵袭能力
。研究团队进一步发现，
USP47
能够通过去泛素化稳定
Snai1
蛋白，而
Snai1
是
EMT
的关键调控因子。当研究团队恢复
Snai1
的表达时，
USP47
敲低细胞的增殖和迁移能力得到了部分恢复
。这表明
USP47
通过稳定
Snai1
激活
EMT
信号通路，从而促进胃癌的恶性进展。
第五步：临床意义的探索
最后，
研究团队探讨了
rs72856331
基因型和
