最新研究显示DNA的三维结构是导致X染色体沉默的关键

在显微镜下观察细胞核，图中粉红色的是染色体，绿色是核膜。左图是X染色体移动前的图像，右图是X染色体连接到核膜后的图像，这是X染色体沉默过程中的关键步骤。Xist分子首先跟X染色体结合，再与被称为核纤层蛋白B受体（lamin b receptor）的核包膜蛋白（nuclear envelope protein）结合，X染色体进而被拉到细胞核边缘。   图片来源：加州理工学院

男性只有一条X染色体，而女性有两条X染色体，这意味着女性体内由X染色体编译产生的蛋白是男性的两倍。人体内某些蛋白质如果过多将是致命的，所以在女性胚胎的早期发育过程中，所有细胞中的一个X染色体都会被沉默。

一篇最近发表在《科学》杂志上的文章，第一次强调了细胞核中DNA三维结构的改变是X染色体沉默（也称为X染色体失活）的关键步骤。研究表明，Xist单分子负责DNA重构，而这些变化导致了染色体沉默。

该研究的领导者，生物学加州理工学院米切尔·格特曼（Mitchell Guttman）助理教授说：“这就像是先有鸡还是先有蛋问题一样，我们虽然知道X染色体失活的过程中发生了DNA结构的变化，但我们不知道是这些变化导致了X染色体沉默还是X染色体沉默造成了这些变化。我们的研究结果表明，DNA的动态排列在打开和关闭不同基因中有重要作用。

该研究是一个国际合作项目的一部分，研究的目的是为了更好地理解DNA在细胞核中如何形成一个三维结构，以及这种结构改变与基因的沉默和激活之间的关系。DNA链上的不同基因，在不同细胞中开启或者关闭。当基因开启时，他们将会指导产生相应的蛋白质。DNA的形状及折叠形式控制着这个过程，但是具体的细节仍未研究清楚。最近，美国国立卫生研究院资助的4D Nucleome计划（第四维是时间），旨在解决DNA结构这个秘密及其在各种人类疾病，如癌症和过早老化疾病中作用。

图解Xist分子如何编排X染色体沉默。在细胞核中，Xist分子与DNA链结合时会沉默少部分基因。当Xist分子与被称为核纤层蛋白B受体的核包膜蛋白结合后，DNA被拉扯到细胞核的边缘，这会导致DNA重塑其形状，Xist获得访问X染色体中其他基因的权限，进一步实现基因沉默。  图片来源：加州理工学院

在这项新研究中，研究人员专注于Xist分子，其属于长链非编码核糖核酸（lncRNAs），是一种已知的对X染色体有沉默作用的分子。传统RNA分子被认为是细胞中信息传递的介质，为产生蛋白质提供模板，而lncRNAs如Xist分子可以直接与DNA结合，以开启和关闭基因。在过去十年中，已经发现了数以万计的lncRNAs。

以前的研究已经表明，Xist分子沿着DNA链与所有沉默X染色体结合，而不结合到活性X染色体上。研究人员表示，在细胞中，DNA三维结构和位置的变化都与染色体沉默有关。但对于Xist分子是否影响以及如何影响DNA结构变化，目前还不清楚。

这项新研究概述了Xist分子沉默染色体的过程，并介绍了一个关键物质：核纤层蛋白B受体蛋白，这种受体蛋白位于细胞核膜上。

“我们的工作表明，Xist分子通过与核纤层蛋白B受体直接相互作用，使得X染色体移动到核膜，导致了DNA三维结构发生变化，”陈春阚（格特曼实验室的研究生和文章的主要作者）说。

“这个过程使Xist分子扩散到整个X染色体，使染色体大范围被沉默，这在胚胎发育过程中有重要的作用。”

X染色体是用于研究DNA结构和基因沉默之间关系的良好模型，因为整个结构由一个RNA分子导致失活。然而，其他的染色体实验更局部地研究基因沉默。古特曼和他的团队正在计划更多的研究来探测DNA的形状改变和其他基因在细胞中的调控之间的关系。

编辑：崔超宇

参考：Science (2016). DOI: 10.1126/science.aae0047

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