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淋巴结阳性和高危淋巴结阴性乳腺癌患者辅助化疗时使用或不使用贝伐珠单抗的双盲 III 期临床试验（E5103）

JCO肿瘤论坛 · 公众号 · · 2019-08-07 15:00

正文

Kathy D. Miller, Anne O’Neill, William Gradishar, Timothy J. Hobday, Lori J. Goldstein, Ingrid A. Mayer, Stuart Bloom, Adam M. Brufsky, Amye J. Tevaarwerk, Joseph A. Sparano, Nguyet Anh Le-Lindqwister, Carolyn B. Hendricks, Donald W. Northfelt, Chau T. Dang, George W. Sledge Jr

翻译：陈锐南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）

审校 : 秦文星上海长征医院副主任医师

点评

解读 E5103 研究：HER-2 阴性乳腺癌辅助化疗中联合贝伐珠单抗之我见

点评专家：冯继锋江苏省肿瘤医院

E5103 研究 ^[1] 是一项探索贝伐珠单抗在淋巴结阳性或淋巴结阴性合并高危因素的 HER-2 阴性早期乳腺癌辅助治疗中应用价值的随机双盲 III 期临床研究，今年 9 月的 JCO 杂志发表了该研究的结果。

E5103 研究共入组 4,994 例患者，中位年龄 52 岁， 64% 患者是 ER 阳性， 27% 是淋巴结阴性， 78% 接受了剂量密集方案化疗。入组的患者必须具有以下一项高危因素：至少有一个淋巴结（内乳或腋窝淋巴结）转移、 ER 阴性肿瘤＞ 1cm 、 ER 阳性肿瘤＞ 5cm 、或者 ER 阳性肿瘤＞ 2cm 同时 21 基因检测评分 ≥ 11 分。患者按 1 ∶ 2 ∶ 2 入组。队列 A ：多柔比星＋环磷酰胺（ AC ）＋安慰剂 *4 周期→周剂量紫杉醇（ 1,000 例） *12 周期＋安慰剂 *4 周期；队列 B ：多柔比星＋环磷酰胺（ AC ）＋贝伐珠单抗 *4 周期→周剂量紫杉醇（ 1,986 例） *12 周期＋贝伐珠单抗 *4 周期；队列 C ：多柔比星＋环磷酰胺（ AC ）＋贝伐珠单抗 *4 周期→周剂量紫杉醇 *12 周期 + 贝伐珠单抗 *4 周期（ 2,008 例）→贝伐珠单抗 *10 个周期（ 1,316 例）。根据多柔比星＋环磷酰胺的给药方案选择（标准或密集）调整贝伐珠单抗剂量（ 15mg/kg 或 10mg/kg ）。 C 组的放疗和内分泌治疗可与贝伐珠单抗同时给予。主要终点为无浸润疾病生存期（ IDFS ）。

该研究结果表明，化疗相关的不良反应，包括骨髓抑制和神经毒性在三组的发生率相似。 ≥ 3 级高血压在接受贝伐珠单抗治疗的患者中更常见，但是血栓、蛋白尿和出血的现象并不常见。随访至 15 个月时累计临床充血性心衰的发生率在三组分别是 1.0% 、 1.9% 和 3.0% 。贝伐珠单抗的使用率少于预期， B 组和 C 组分别有 24% 和 55% 的患者在试验计划完成前终止贝伐珠单抗的治疗。队列 A 、 B 、 C 三组的 5 年 IDFS 分别为 77% （ 95% CI, 71%-81% ）、 76% （ 95% CI, 72%-80% ）和 80% （ 95% CI, 77%-83% ）； 5 年 OS 分别为 90% （ 95% CI, 87%-92% ）、 86% （ 95% CI, 83%-88% ）和 90% （ 95% CI, 88%-92% ）， IDFS 和 OS 在三组均没有差异，亚组分析显示队列 C ，即贝伐珠单抗长疗程治疗组的 IDFS 在三阴性乳腺癌获益更多，但是没有统计学差异。该研究结果表明， HER-2 阴性乳腺癌中，贝伐珠单抗联合蒽环紫杉类的辅助治疗没有延长患者的 5 年 IDFS 或 OS ，长时间的贝伐珠单抗治疗因为较高的早期停药率并不可行。

贝伐珠单抗在 HER-2 阴性乳腺癌的新辅助治疗和 HER-2 阴性晚期乳腺癌的治疗中均有一定的临床应用价值，已经有四项临床研究 ^[2 ^-5 ^] 证明，贝伐珠单抗联合化疗可以提高 HER-2 阴性乳腺癌新辅助治疗的 PCR 率， NSABP B-40 [6]研究的随访结果表明在 HER-2 阴性的乳腺癌新辅助治疗中化疗联合贝伐珠单抗有生存获益（ HR 0.65 ， P= 0.004 ）。多项研究 ^[ ^7-10 ^] 表明贝伐珠单抗联合化疗在 HER-2 阴性的晚期乳腺癌的治疗中，可以有 PFS 获益， OS 没有延长。 2017 年公布 III 期 BEATRICE ^[ ^11-12 ^] 研究中位随访 56 月的结果表明，三阴乳腺癌的辅助治疗中贝伐珠单抗联合化疗并没有给患者带来 IDFS 和 OS 的获益，今年公布的 E5103 研究再次证明了在 HER-2 阴性乳腺癌辅助治疗中联合贝伐珠单抗没有生存获益。

在 HER-2 阴性早期乳腺癌的新辅助治疗和晚期乳腺癌的治疗中可以考虑化疗联合贝伐珠单抗治疗，但在 HER-2 阴性早期乳腺癌的辅助治疗中贝伐珠单抗并没有给患者带来生存获益， E5103 ^[1] 研究中因为贝伐珠单抗的增加减少了患者完成化疗的可能性， B 组和 C 组中更多的患者提前终止了化疗，三组未完成化疗的比例分别为 A 组 18.3% 、 B 组 26.3% 、 C 组 28% ， C 组中有约 40% （ 774/1,942 ）的患者因为贝伐珠单抗的不良反应没有进入贝伐珠单抗的维持治疗。

因此除临床研究之外，不考虑在乳腺癌的辅助治疗中加用贝伐珠单抗治疗。

摘要

目的贝伐珠单抗可以改善转移性乳腺癌患者的无进展生存期，但不能改善总生存期。 E5103 试验旨在探究贝伐珠单抗对人类表皮生长因子受体 2 （ human epidermal growth factor receptor 2, HER-2 ）阴性乳腺癌患者的辅助治疗作用。

患者和方法患者按 1:2:2 比例分配成 A 、 B 、 C 三组， A 组：安慰剂联合多柔比星和环磷酰胺（ doxorubicin and cyclophosphamide, AC ）序贯周剂量紫醇治疗； B 组：仅在 AC 联合紫杉醇过程中使用贝伐珠单抗； C 组： AC

淋巴结阳性和高危淋巴结阴性乳腺癌患者辅助化疗时使用 或不使用贝伐珠单抗的双盲 III 期临床试验（E5103）

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淋巴结阳性和高危淋巴结阴性乳腺癌患者辅助化疗时使用或不使用贝伐珠单抗的双盲 III 期临床试验（E5103）