【Global Talk】TA五载同心：肝癌免疫治疗全球汇智

Mohamed先生，IMbrave150研究的最初动机和设计理念是什么？为什么罗氏长期深耕肝癌领域？在“T+A”方案的早期开发过程中，是否遇到了任何特殊的挑战呢？

肿瘤学一直是罗氏的战略重点领域之一。60多年来，罗氏始终致力于开发创新药物和诊断方法，帮助预防、诊断、治疗和监测癌症。从1962年引入第一个标准化癌症药物氟尿嘧啶，到后来的利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗，再到阿替利珠单抗，罗氏在肿瘤治疗领域积累了深厚的经验。HCC是一种极具侵袭性的癌症，是全球癌症死亡的主要原因之一，尤其在亚洲发病率极高。IMbrave150研究的诞生，源于罗氏对肝癌治疗格局演变的深刻洞察——尽管过去十年肝癌系统治疗取得进展，但不可切除HCC患者的中位生存期仍难以突破，这促使我们探索更优的联合治疗方案。因此，我们希望通过创新疗法为不可切除的HCC患者带来突破性进展。

“T+A”方案的开发基于强大的理论基础和前期研究数据。早在Ib期研究中，我们就发现阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在HCC患者中表现出显著的疗效，77%的患者实现缓解或病情稳定。基于这些令人鼓舞的数据，我们启动了IMbrave150 III期研究，旨在对比“T+A”方案与索拉非尼在不可切除HCC患者中的疗效。这种联合疗法为HCC治疗带来了全新的思路，也为后续研究奠定了坚实基础。

当然，开发过程中确实面临诸多挑战。首先，肝癌本身是一种极为复杂的疾病，它不仅涉及肿瘤本身，还与肝脏基础疾病密切相关，这增加了治疗的复杂性和难度。其次，IMbrave150是一项全球多中心的III期临床试验，入组全球各地的患者并进行有效管理是一项艰巨的任务。我们需要克服不同地区医疗资源、患者特征和文化背景的差异，确保研究的顺利进行。尽管面临这些挑战，罗氏凭借强大的研发能力和科学依据，最终成功推动了“T+A”方案的研发和上市，并为肝癌治疗带来了重大突破。相信未来“T+A”方案将继续在全球范围内为肝癌患者带来更多的希望和突破。

作为IMbrave150全球领先的PI，您能否介绍IMbrave150研究的突破性价值，及其对全球肝癌治疗格局的影响？

回顾过去二十年肝癌系统性治疗的发展历程，我们见证了一段充满挑战与突破的医学探索之路。在2000年代初期，临床实践主要依赖他莫昔芬、单药化疗等非循证医学支持的治疗方案，直至2008年索拉非尼的获批实现了重要突破——作为首个改善晚期肝癌生存期的分子靶向药物，尽管其客观缓解率不足3%且存在手足皮肤反应等显著毒性，但这一里程碑为肝癌治疗打开了精准治疗的新纪元。直到仑伐替尼获批 ，我们又向前进了一步，但仍然没有改变标准治疗。这一僵局在免疫治疗时代迎来转机：尽管PD-1单药纳武利尤单抗在CheckMate 459研究中未达到预设终点，但阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的研发策略带来了革命性突破。基于肝癌高度血管生成的生物学特性，创新性地将抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂联用，最终IMbrave150研究证实该方案较索拉非尼显著延长总生存期（中位OS 19.2 vs 13.4个月，亚洲人群的中位OS 长达24个月 [7-8] ），成为首个超越传统标准治疗方案的一线联合方案。

这一成功具有多重里程碑意义：其一，通过协同作用机制实现30%的客观缓解率，同时显著延长无进展生存期（中位PFS 6.8 vs 4.3个月） [7] ；其二，建立可管理的安全性框架，通过患者筛选和毒性管理策略有效控制出血风险；其三，开创肝癌联合治疗新范式。

樊院士，作为我国HCC领域的顶级外科专家，IMbrave150研究成功后，您如何看待靶向免疫药物治疗给该领域带来的变化？

IMbrave150研究的成功具有划时代的意义，为HCC治疗领域带来了重大突破。在该研究之前，HCC的一线治疗主要依赖于索拉非尼和仑伐替尼，但其疗效和OS均有限。尽管免疫治疗药物在多种实体瘤中取得了显著疗效，但在HCC领域的单药治疗效果却不尽如人意。因此，临床医生一直期待免疫疗法组合能够带来更具前景的治疗结果。IMbrave150研究是首个在晚期肝细胞癌患者中对比标准治疗索拉非尼并取得阳性结果的III期临床试验，研究中有8%的患者达到了完全缓解（CR），这一结果让临床专家倍感欣慰。

IMbrave150研究的成功不仅为临床医生提供了极大的信心，也打破了HCC治疗领域长期以来的停滞状态，免疫治疗联合靶向治疗已成为临床实践中最受欢迎的探索方向之一。免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物的不同组合，以及与局部治疗的联合应用，已显示出令人鼓舞的疗效，极大地丰富了临床实践中患者可获得的治疗选择。

郝教授作为HCC领域中国北方地区的卓越领导者，您是否有任何临床实践和患者反馈中与“T+A”相关的故事或病例给您留下特别的印象或启迪？

这是一个非常有意义的问题。作为一名外科专家，我始终关注临床实践中能够为患者带来实质性改变的治疗方案。“T+A”方案无疑是肝癌治疗领域的一个重要里程碑，它不仅改变了我们的治疗策略，更在临床上带来了许多令人振奋的突破。

让我印象深刻的是一个14岁女孩的病例。这位患者在检查中被发现肝脏有一个巨大的肿瘤，直径超过20厘米，并且还有其他小病灶。她来自甘肃，没有肝炎病史，但确诊为肝癌。在与患者家属充分沟通后，我决定尝试“T+A”方案。治疗开始后仅一个月，患者的病情就出现了显著缓解。影像学检查显示，虽然肿瘤体积没有明显缩小，但活性病灶已经大幅减少。6-8个月后，肿瘤完全失去活性，这让我们看到了手术切除的可能性。尽管手术风险很高，但考虑到这是患者唯一的生存机会，我多次与家属沟通，最终在两个月以前获得了他们的同意。手术后，病理结果显示肿瘤已经大部分完全坏死，这表明“T+A”方案不仅有效控制了病情，还为患者创造了根治性手术的机会。预计六个月后这个女孩可以完全停药，回归到正常的生活。

这个病例深刻诠释了肝癌治疗范式的转变：通过免疫联合治疗的桥梁作用，原本不可切除的晚期肿瘤转化为可根治性切除的病灶，这为外科医生提供了全新的治疗视角。该案例的成功也提示我们，在精准医学时代将不断拓展肝癌治疗的疆界。期待"T+A"方案能在更多患者身上续写这样的生命奇迹，这也将激励我们不断探索更优化的临床路径。

2025年是“T+A”方案在中国应用的第五年，也是HCC治疗领域大数据积累的重要节点。过去五年间，医学界持续探索PD-1/PD-L1抑制剂联合VEGF靶向治疗方案在HCC围手术期管理中的价值，积累了丰富的临床经验。

孙惠川教授提到，TALENTop研究已完成全部患者入组，目前正处于数据收集与分析阶段，研究团队对即将揭晓的结果充满期待。随后，孙教授邀请所有与会嘉宾围绕TALENTop研究展开讨论，并请各位专家预测研究结果。在场的专家们通过手牌投票的方式表达了自己的观点，最终一致预测TALENTop研究将取得阳性结果。

TALENTop研究：罗氏与樊嘉院士合作开展了TALENTop研究，这是一项多中心、随机、开放标签的III期临床试验，旨在评估接受“T+A"为基础的系统治疗的HCC合并大血管侵犯的患者进行转化手术治疗的疗效和安全性。该研究首次用高级别证据探索转化治疗的价值，具体设计是将“T+A”转化治疗获益的患者随机分为[外科手术联合后续“T+A”组]和[继续应用“T+A”组]，进而探索两组之间疗效的差异，来评估成功转化后进行手术的价值和意义。

从您的角度，您如何看待亚洲和非亚洲地区之间临床研究或治疗的差异？您对TALENTop研究有何看法？