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专访成森平丨如何用3D打印技术开创制药新纪元？

同写意 · 公众号 · · 2024-12-12 17:43

正文

如果并非身在制药行业，很少有人能够想象到，3D打印的对象也可以是药物。

或者说，很少有人能够对“将3D打印用于制药的必要性”有概念。

而事实上，“3D打印药物”并非一种噱头，较传统制药技术在载药能力、个性化用药、精准控释、成本等方面均占有独特优势。早在1993年，3D打印技术便首次被应用于制药行业，第一款3D打印药物Spritam已于2015年获FDA批准上市。

将3D打印技术运用于制药，面临打印设备、打印材料、剂型设计等多方面难题，相关产业距离“成熟”尚有距离。目前，全球仅有约五六十家机构和公司在探索3D打印药物领域，其中包括默克、默沙东、阿斯利康、葛兰素史克等跨国药企。

值得一提的是，与制药业中通常的“西方领跑、中国跟随”故事不同，一家中国企业在3D打印制药中跑出了“中国速度”，跻身全球相关领域引领者序列。

11月30日，在第十五届泰州医博会现场，写意君见到了这家企业的创始人、CEO成森平博士——2015年7月27日，在第一款3D打印药物获批上市的几天之前，她同美国太平洋大学药学院教授李霄凌联合创立了中国第一家3D打印药物专业公司，以成为全球最具影响力的智能制药企业为愿景，将之命名为“三迭纪”。

过去十年里，从首创熔融挤出沉积技术，到建成首条符合GMP标准的3D打印药物连续化产线，三迭纪的每一步都足够扎实，迄今已获包括经纬中国、上海科创基金等在内的多家资本青睐，累计融资超过8亿元人民币，并先后与BioNTech、默克、礼来、勃林格殷格翰、西门子、巴斯夫等公司达成合作。

此外，它还是唯一入选美国FDA“新兴技术项目（ETP） ”的中国药企，亦是首个获得增材制造行业（即3D打印行业）权威性年度奖项2023 TCT Awards“最佳医疗应用奖”的3D打印药物公司。

做“第一个吃螃蟹的人”从来都需要弥足勇气、智慧和胆魄。具体到三迭纪，这家公司如何实现“从无到有”？其3D打印技术到底能够从何助力药物研产？下一步的布局又将如何助力“自我造血”、提升综合竞争力？

从一枚胶囊说起，
我们为什么需要3D打印药物

第十五届泰州医博会现场，三迭纪展位旁来往的看客们大多会首先关注到一款精巧的3D打印药物，继而发出“药还能长这样、这样做”的感叹——该模型中，胶囊直接包裹的并不是药粉，而是一枚设计精巧的、由一个基座和五枚载药臂组成的含药主体。

这样一枚“胶囊”进入人体后，会发生什么？

穿过食管落入胃部后，胶囊将首先在酸性环境中被溶解。随后，含药主体中的溶胀材料因吸收胃液而发生溶胀，推动载药臂呈花瓣状展开。展开后的含药主体将因结构尺寸大于幽门直径而滞留在胃部，并按照预设释药行为开始释放活性成分。

达到预设的滞留时间后，含药主体花瓣结构软化、解体，进而从幽门排出，时长“可能是十来个小时，也可能是一周”。借助3D打印技术在含药主体中加入的X射线显影剂，药物在胃部的滞留状态和体内转运亦能够被准确追踪。

成森平解释，前述设计主要是为了让药物产品在目标时间内稳定滞留于胃部，并通过预设释药行为提升活性成分吸收、简化给药方案、改善患者依从性。截至目前，三迭纪已有两款3D打印胃滞留产品先后获中（T20G）、美（T22）两国的IND批准。

部分三迭纪数字化剂型结构设计；三迭纪供图

除花瓣设计，三迭纪还开发出网格状、单腔室、多腔室、多颗粒药芯、多层片等多种剂型结构。前述两款产品之外，三迭纪另有一款产品（T19）获批中美两国的IND批准，三款产品分别获得中（D23）、美（T20、T21） IND批准。

前述所有产品均为改良药物。成森平介绍，三迭纪所选取的改良对象均为疗效已被验证、但在一些方面还存在提升空间的原研药，例如给药频率高造成患者依从性差，又或者因给药剂量过高而存在安全性风险。

以T20G为例，作为一款改良型口服抗凝药（NOAC）产品（化2.2类新药），它主要用于降低非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞风险。与原研产品相比，T20G将给药频率由每天2次降至每天1次，并通过延长药物活性成分在胃部的滞留时间降低了原研产品释放/吸收不完全的风险。

可以说，在药物设计开发环节，3D打印技术最为显著的优势就在于，通过数字化的剂型结构设计和材料研究，控制药物的内外部结构和处方，从而实现精准的药物递送和程序化释放，满足多样化的临床需求。

整个过程需要药学、材料和工程等三大学科的介入，以帮助打印设备、打印材料、药物剂型设计等多方面的落实。身在“无人区”，市场上并没有既成、可用的人才，成森平的思路是：根据公司在不同阶段的业务重点实时补进人才、推进跨学科合作，整个过程犹如“搭乐高”，关键在于以前瞻性的眼光“定义清楚公司下一步的走向”。

目前，三迭纪已经汇集来自20多个学科的100多位成员，研发人员占比77%。正是这支团队，促成三迭纪各个节点“里程碑事件”的发生。在技术层面，最为人知的是其首创的熔融挤出沉积工艺（Melt Extrusion Deposition, MED ^® ）和年产能可达7500万片-3亿片的商业规模产线的建成。

创新不止：从MED ^® 到年产能最高3亿片产线

根据弗若斯特沙利文《药物3D打印行业报告》，制药领域的3D打印技术主要基于材料挤出成型、粘合剂喷射成型、粉末床熔融成型和光聚合固化4种原理而诞生。

例如，于2015年获批上市的首款3D打印药物Spritam，它所应用的粉末粘结技术即基于粘合剂喷射成型而开发。该款药物适用于癫痫治疗，由Aprecia公司开发，因独特的内部多孔结构可实现迅速崩解，进而解决吞咽困难的临床需求。

落实产业化是这类技术的一大突破，但粉末粘结技术有着天然的劣势：在产品设计方面缺乏灵活性，难以实现复杂剂型药物的制备——“这个技术解决的痛点较为单一”，成森平介绍道。

2015年之后，由于在复杂制剂结构设计、药物精准递送和释放等方面占有优势，基于材料挤出成型原理的3D打印药物技术逐渐成为主流。不过，在大规模生产技术等方面的基础欠缺，限制了其产业化落地的可能。

有没有可能同时实现药物打印的高精度、高通量？

目前来看，三迭纪自主开发的熔融挤出沉积工艺（MED ^® ）是最优解——应用MED ^® ，从原辅料输入到药物成形，仅需经过混匀熔融、高精度挤出、层层沉积成型三步。

熔融挤出沉积工艺示意；图源：三迭纪官网

基于该“母技术”，三迭纪还开发出了熔融挤出沉积联合微注射成型（MED&MIM）、熔融挤出沉积联合半固体挤出（MED&SSE）等新制剂工艺；搭建了调释、增溶、肠道靶向、胃滞留和口服生物药等五个3D微结构药物递送平台。

剂型研究、材料研究几乎是与设备、工艺的开发同步展开的。成森平告诉写意君，三迭纪已构建了200多种药用辅料和1000多种配方的材料数据库，用于药物制剂开发，打印温度在25°C到250℃之间。目前，在药物剂型、工艺设备、产品开发方法等多个领域，三迭纪都拥有强大的专利组合，专利布局完整程度和数量均居全球首位——涵盖全球专利248件，其中93件获得授权。

在技术应用维度，三迭纪同样领跑整个行业：2022年，三迭纪在南京江宁高新区建成符合GMP标准的3D打印药物数字化生产中心，第一条连续化产线年产能可达7500万片以上，产能规模在3D打印药物领域位居全球第一。事实上，如果是剂型结构较为简单的药物，年产能还可能更高，“目前最高可以达到3亿，后续还将不断优化迭代”，成森平介绍。

产能之外，连续化、自动化、数字化和智能化也是该生产中心无从忽视的特点：一方面，产线的运作由中央控制室一键式启动，从供料到内包装一站式完成，整个生产过程无需人工干预；另一方面，在经历从实验室到量产的工艺放大时，传统制药工艺往往面临较多的参数调整，但在三迭纪建立的这条产线中，通过数字化技术可以实现“一个打印头到多个打印头的线性工艺放大”。

此外，在整条产线设置的多个过程分析技术（PAT）监测模块，则为药片的均质化生产和安全性保驾护航。例如，药物原料和辅料经失重秤精准控制下料，混匀熔融制备成的半固体状态在被运送至打印站前，必须经近红外光检测确定性质均一；逐层打印过程中，线性激光扫描会检测药片每一层的结构；而在包装环节，每颗药都会被单独拍照、称重，不合格药片将被当场剔除。

十年，从理论推演到概念验证、设备打样，再到达到工业化标准，三迭纪的技术创新能力毋庸置疑。在国际上，“三迭纪”这张名片也逐渐收获更多认可：BioNTech、Eli Lilly、Merck、BI等MNC药企均先后与之合作；今年6月，公司入选由世界经济论坛评选的2024年度技术先锋（Technology Pioneers）榜单，又在世界范围内迎来一波曝光。

不过，三迭纪毕竟不是一家科研机构。

一个常识是：在制药行业中，主导一家公司命脉的不是科学，而是其对资本的吸引力。成森平并不回避现阶段三迭纪对融资的依赖，但她亦强调自我造血能力的重要性，这很大程度上关系到资本对三迭纪的评估、态度。

今年中，一个“偶然”的发现，让三迭纪获取现金流收益、进一步打造多元商业模式有了可能。

开拓仿制药业务，
以“三板斧”构建商业模式

专访成森平丨如何用3D打印技术开创制药新纪元？

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