中性粒细胞与肿瘤，敌友难辨？

中性粒细胞在肿瘤发生发展过程中扮演着重要角色，其来源与分化过程受到多种因素的调控，而肿瘤的存在又会对这一过程产生显著影响，进而改变中性粒细胞在肿瘤微环境中的功能和表型。

中性粒细胞 来源与分化

• 中性粒细胞起源于骨髓中的造血干细胞（HSCs）。造血干细胞首先分化为共同髓系祖细胞（CMPs），CMPs 进一步发育成粒细胞 - 单核细胞祖细胞（GMPs），最终形成成熟的分叶核中性粒细胞。 这一过程受到多种因子的精细调控，如粒细胞集落刺激因子（G - CSF）和粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM - CSF）等，它们促使骨髓中的中性粒细胞成熟并释放到外周血中。
• 肿瘤发生时，造血系统倾向于产生更多的中性粒细胞和单核细胞。肿瘤衍生的介质，如 G - CSF 和 S100 钙结合蛋白 A9（S100A9），会上调其表达，促进中性粒细胞和单核细胞谱系的分化，同时抑制树突状细胞的分化，导致体内系统性树突状细胞缺乏。这种分化的偏移进一步促进了肿瘤的免疫逃逸，为肿瘤的进展和治疗抵抗创造了有利条件。例如，在乳腺癌和胰腺癌中，就观察到了这种对免疫监视的干扰现象。

• 多形核髓源性抑制细胞（PMN - MDSCs）是一类具有免疫抑制功能的不成熟中性粒细胞。在肿瘤微环境中，它们受到粒细胞集落刺激因子（G - CSF）、GM - CSF、促炎细胞因子白细胞介素 - 6（IL - 6）、IL - 8、转化生长因子 - β（TGF - β）和白三烯 B4 等的刺激，从骨髓中的前体细胞大量扩增，并迁移到外周血和肿瘤组织中。
• 在小鼠中，区分 PMN - MDSCs 与正常中性粒细胞具有挑战性，但在人类中，已鉴定出 PMN - MDSCs 的特定标志物，如 CD14⁻CD15⁺CD66b⁺CD16⁺CD11b⁺CD33⁺HLA - DR⁻等。

• 中性粒细胞的老化受到内源性和外源性因素的影响。脑和肌肉芳烃受体核转位蛋白样 1（BMAL1）通过诱导 CXCL2 产生和随后的 CXCR2 信号驱动细胞老化，而 CXCR4 则拮抗这种老化效应。微生物群也可通过 toll 样受体和髓样分化因子 88（MYD88）介导的信号通路影响中性粒细胞的衰老。
• 在跨内皮细胞迁移过程中，中性粒细胞上的整合素 α9β1 与内皮细胞上的血管细胞黏附分子 1（VCAM - 1）相互作用，触发内皮细胞释放 GM - CSF，从而延长中性粒细胞的存活时间。此外，中性粒细胞还会经历一种特殊的细胞死亡形式 ——NETosis，释放核 DNA 和裂解蛋白形成 NETs。
  
  

1. 直接杀伤肿瘤细胞

• 释放毒性物质 ：在子宫癌小鼠模型中，低氧环境吸引中性粒细胞至肿瘤区域，其分泌的活性氧（ROS）和基质金属蛋白酶（MMP - 9）可降解上皮基底膜，限制早期肿瘤生长。β - 葡聚糖处理的中性粒细胞依靠高 ROS 水平发挥抗肿瘤作用，与骨髓中中性粒细胞前体的记忆相关。中性粒细胞还能分泌过氧化氢（H₂O₂），通过瞬时受体电位阳离子通道 M 亚家族成员 2（TRPM2）介导钙离子（Ca²⁺）内流，诱导肿瘤细胞凋亡。
• 分泌水解酶 ：中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）可水解并释放 CD95 死亡结构域（DD），选择性杀伤癌细胞并降低对正常细胞的毒性，且能诱导 CD8⁺ T 细胞的远距离效应。
• 调节相关蛋白表达 ：炎症调节剂如肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）可诱导中性粒细胞表达 MET，MET⁺中性粒细胞被肝细胞生长因子（HGF）激活后释放一氧化氮（NO），限制肿瘤生长和转移。
• 直接接触诱导凋亡 ：表达肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）和 Fas 配体（FasL）增强的中性粒细胞，可通过直接接触诱导肿瘤细胞凋亡。在多种肿瘤细胞系中，如人急性 T 淋巴细胞白血病、肺癌、人表皮样癌、宫颈癌和肝细胞癌等，均证实了中性粒细胞通过调节自身凋亡相关配体表达来诱导肿瘤细胞凋亡的作用。

• 参与免疫监视与清除异质细胞 ：T 细胞通过识别肿瘤细胞抗原进行免疫监视，激活的 T 细胞可诱导中性粒细胞清除具有抗原异质性的肿瘤逃逸变体，此过程部分依赖于诱导型一氧化氮合酶（iNOS），表明中性粒细胞在肿瘤免疫监视中不可或缺。
• 分化为抗原呈递细胞样细胞 ：在干扰素 - γ（IFN - γ）和粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM - CSF）影响下，肿瘤微环境中的不成熟中性粒细胞可分化为具有抗原呈递细胞（APC）特征的杂交中性粒细胞，在肿瘤早期阶段发挥重要作用。这些 APC 样中性粒细胞能捕获肿瘤抗原，迁移至肿瘤引流淋巴结，与 T 细胞形成突触，呈递抗原并触发抗肿瘤 T 细胞反应。
• 激活相关免疫细胞 ：成功的免疫治疗会使肿瘤浸润中性粒细胞显著增加，定义为 Sell⁺状态。白细胞介素 - 12（IL - 12）主要由树突状细胞（DCs）和巨噬细胞产生，激活 T 细胞释放 IFN - γ，诱导中性粒细胞表达干扰素反应转录因子（IRF1），发挥抗肿瘤作用。抗肿瘤中性粒细胞还可驱动巨噬细胞释放 IL - 12，促进非常规 αβ T 细胞 I 型激活和 IFN - γ 产生，抑制肉瘤进展。
  
  

1. 促进肿瘤细胞增殖

• 释放有害物质 ：在感染小鼠模型中，中性粒细胞在结肠聚集并释放高水平一氧化氮（NO），加速肠道炎症和癌症形成。早期肠道肿瘤阶段，骨髓细胞来源的活性氧（ROS）可导致 DNA 损伤，促进癌变。此外，中性粒细胞来源的含促炎微 RNA（如 miR - 23a 和 miR - 155）的颗粒也会导致肠道上皮细胞双链断裂，促进肿瘤发生。
• 分泌促增殖因子 ：中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）可降解胰岛素受体底物 1（IRS1），激活磷酸肌醇 3 - 激酶（PI3K）信号通路，促进肺癌细胞增殖。在斑马鱼 RAS 驱动的肿瘤模型中，中性粒细胞释放前列腺素 E₂（PGE₂）促进癌细胞增殖。肿瘤细胞释放的载脂蛋白 E（APOE）可诱导中性粒细胞衰老，产生的衰老相关分泌表型（SASP）细胞因子营造免疫抑制环境，抑制自然杀伤（NK）细胞和细胞毒性 T 淋巴细胞，促进慢性炎症和肿瘤进展。同时，肿瘤浸润中性粒细胞释放白细胞介素 - 1 受体拮抗剂（IL - 1RA），可拮抗肿瘤细胞衰老，维持肿瘤细胞持续生长。

• 释放促血管生成因子 ：肿瘤发展过程中，中性粒细胞释放 Bv8 和血管内皮生长因子（VEGF），有效促进肿瘤血管生成。中性粒细胞分泌的 MMP - 9 可降解细胞外基质（ECM），释放 VEGF。乳腺癌细胞来源的 GM - CSF 可刺激中性粒细胞释放制瘤素 M（OSM），通过激活 Janus 激酶 / 信号转导和转录激活因子（JAK - STAT）通路诱导癌细胞表达 VEGF。此外，中性粒细胞还可产生成纤维细胞生长因子 2（FGF2），直接或间接促进肿瘤血管生成。
• 影响血管生成相关因子平衡 ：含 ELR 三肽基序的趋化因子（如 CXCL1 - 3、CXCL5 - 8）可促进血管生成，缺乏该基序的趋化因子（如 CXCL4、CXCL9 - 11、CXCL14）则抑制血管生成，二者平衡对调节肿瘤血管生成至关重要。中性粒细胞可促进促血管生成因子释放，使患者对抗血管生成治疗反应性降低，且抗血管生成治疗诱导的缺氧可触发肿瘤耐药机制，如促进侵袭和转移、利用正常血管系统获取氧气和营养（血管共选择）以及肿瘤细胞转化为参与血管生成的血管样或内皮样细胞（血管拟态）。

• 促进肿瘤细胞迁移与转移前微环境形成 ：中性粒细胞分泌白细胞介素 - 17（IL - 17）、转化生长因子 - β（TGF - β）和 NE 等介质，促进肿瘤细胞上皮 - 间质转化（EMT），降低细胞间黏附，助力肿瘤细胞迁移。肿瘤来源的外泌体高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）可诱导中性粒细胞自噬，释放 IL - 1β 和 OSM 等促肿瘤迁移因子。乳腺癌小鼠模型中，持续肺部炎症可触发休眠癌细胞转化为侵袭性转移肿瘤，炎症诱导 NET 形成过程中释放的 NE 和 MMP - 9 可切割黏附蛋白，产生激活整合素 α3β1 的表位，唤醒休眠癌细胞。癌症相关成纤维细胞分泌的淀粉样蛋白 β 也可驱动 NET 形成，支持肿瘤发展。
• 作为黏附底物与能量供应者 ：肿瘤细胞扩散时，中性粒细胞可作为黏附底物，增强肿瘤细胞稳定性，促进其扩散。例如，黑色素瘤细胞释放 IL - 8 吸引中性粒细胞，通过 β2 整合素和细胞间黏附分子 - 1 相互作用促进肿瘤细胞与中性粒细胞结合，增强肿瘤细胞向肺部的扩散能力。NETs 可捕获循环肿瘤细胞，保护其免受免疫细胞攻击。此外，肺部间充质细胞可诱导中性粒细胞储存脂质，再以囊泡形式将脂质转移给肿瘤细胞，为肿瘤细胞提供能量，支持其生长和转移。

• 代谢异常影响免疫细胞功能 ：肿瘤微环境中的代谢异常，如乳酸代谢、脂质代谢和氨基酸代谢异常，影响免疫细胞抗肿瘤活性。肿瘤与 T 细胞竞争葡萄糖摄取，导致 T 细胞耗竭和免疫逃逸。肿瘤细胞依赖糖酵解产生乳酸，促使中性粒细胞和巨噬细胞向促肿瘤状态转变，营造免疫抑制环境。中性粒细胞来源的髓过氧化物酶（MPO）诱导脂质过氧化，阻碍树突状细胞（DCs）向 CD8⁺ T 细胞呈递抗原。表达脂肪酸转运蛋白 2（FATP2）的中性粒细胞吸收花生四烯酸，促进前列腺素 E₂（PGE₂）合成，抑制 T 细胞功能。此外，肿瘤微环境中发生铁死亡的中性粒细胞释放的脂质介质（如 PGE₂）也会限制 T 细胞活性。
• 诱导免疫检查点配体表达 ：肿瘤微环境中的多种因素，如 TNF - α、GM - CSF、HMGB1、IL - 6、CCL20 和缺氧等，可上调中性粒细胞程序性死亡配体 1（PD - L1）表达，抑制免疫反应，尤其是对 T 细胞的抑制。例如，胃癌来源的 GM - CSF、细胞外囊泡中的 HMGB1 和肝细胞癌相关癌相关成纤维细胞（CAFs）分泌的 IL - 6，均可通过 JAK - STAT3 信号通路增强中性粒细胞 PD - L1 表达。此外，肿瘤和健康组织表达的 CD47 与巨噬细胞和中性粒细胞上的信号调节蛋白 α（SIRPα）结合，发出 “别吃我” 信号，帮助肿瘤逃避免疫清除。
• 分泌细胞因子影响免疫细胞活性 ：中性粒细胞分泌的细胞因子可阻碍抗肿瘤免疫反应。在小鼠模型中，补体因子 C5a 驱动中性粒细胞迁移至肿瘤，释放 ROS 和活性氮物质（RNS），抑制 T 细胞功能，阻碍 T 细胞向肿瘤移动，形成 RNS 介导的免疫 “冷” 环境，有利于具有免疫抑制特征的骨髓细胞进入肿瘤，损害癌症免疫治疗效果。免疫抑制性中性粒细胞产生的 IL - 10 可降低巨噬细胞的 IL - 12 分泌，促使巨噬细胞向 M2 型极化，促进免疫抑制环境形成。微生物群通过 Toll 样受体信号促使中性粒细胞释放 IL - 1β 和 IL - 23，激活肺部驻留 γδ T 细胞，而 γδ T 细胞产生的 IL - 17 又可招募中性粒细胞，抑制乳腺癌中 CD8⁺ T 细胞活性，形成正反馈环路，促进肿瘤进展。

1. 阻断中性粒细胞浸润

• 靶向趋化因子受体 ：CXCR1/CXCR2 受体在中性粒细胞招募中起关键作用，对白细胞介素 - 8（IL - 8）有强烈响应。阻断 IL - 8 通路及其受体 CXCR1/2 成为潜在治疗策略，相关抑制剂如 Navarixin、SX - 682、Reparixin 和 AZD5069 等正在研究中。抗 IL - 8 单克隆抗体 BMS - 986253 在癌症患者的 I 期研究中表现出良好安全性和耐受性，目前已进入 II 期临床试验。