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福建物构所房新强课题组:铜催化的1,1,2,2-四取代给体-受体型环丙烷的不对称亲核开环反应合成α-叔胺

研之成理  · 公众号  · 科研  · 2024-12-29 21:55

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本工作实现了铜催化四取代给体-受体环丙烷(DACs)的不对称胺化开环,提供了一系列对映体富集的α-叔胺产物。对产物进一步转化也证明了该方法的实用价值。且该工作研究机理表明带有铜-乙酰基酯单元的两性离子中间体在该过程中起关键作用。



背景介绍
20 世纪 70 年代和 80 年代 Wenkert Reissig 的开创性工作以来,供体 - 受体环丙烷( DACs )领域引发了全球学术界的广泛研究。尽管在 DACs 领域取得了巨大成就,但 1,1,2,2- 四取代 DACs 的高效催化不对称转化仍然是一个长期未解决的挑战。此外,铜催化不对称炔丙基取代反应已经得到了很好的发展。因此,作者设计将铜催化炔丙基取代和 DACs 不对称开环反应结合实现 1,1,2,2- 四取代 DACs 的催化不对称转化。反应得到的 α- 叔胺含有胺、炔和酯官能团,为它们进一步转化为生物活性化合物和药物提供了可能性。



图文解析

1 :研究背景与合成策略

首先,经过一系列的条件筛选,作者发现使用 CuEH 作为催化剂, L 13 为配体, Et 3 N 为碱以及二氯甲烷为溶剂能够以 95% 产率和 95% ee 得到相应的产物。


entry

[Cu] (mol%)

ligand (mol%)

base

solvent

yield (%)

ee (%)

1

Cu(OTf) 2 (10)

L 1 (12)

Et 3 N

toluene

83

1

2

Cu(OTf) 2 (10)

L 2 (12)

Et 3 N

toluene

84

13

3

Cu(OTf) 2 (10)

L 3 (12)

Et 3 N

toluene

31

5

4

Cu(OTf) 2 (10)

L 4 (12)

Et 3 N

toluene

18

0

5

Cu(OTf) 2 (10)

L 5 (12)

Et 3 N

toluene

54

9

6

Cu(OTf) 2 (10)

L 6 (12)

Et 3 N

toluene

64

23

7

Cu(OTf) 2 (10)

L 7 (12)

Et 3 N

toluene

9

8

8

Cu(OTf) 2 (10)

L 8 (12)

Et 3 N

toluene

80

26

9

Cu(OTf) 2 (10)

L 9 (12)

Et 3 N

toluene

75

24

10

Cu(OTf) 2 (10)

L 1 0 (12)

Et 3 N

toluene

81

37

11

Cu(OTf) 2 (10)

L 1 1 (12)

Et 3 N

toluene

49

5

12

CuCl (10)

L 1 0 (12)

Et 3 N

toluene

39

15

13

CuTc (10)

L 1 0 (12)

Et 3 N

toluene

92

80

14

Cu(OAc) 2 (10)

L 1 0 (12)

Et 3 N

toluene

91

84

15

CuOAc (10)

L 1 0 (12)

Et 3 N

toluene

95

88

16

CuOAc (10)

L 1 0 (12)

i Pr 2 NEt

toluene

83

87

17

CuOAc (10)

L 1 0 (12)

K 2 CO 3

toluene

96

85

18

CuOAc (10)

L 1 0 (12)

Et 2 NMe

toluene

91

86

19

CuOAc (10)

L 1 0 (12)

Et 3 N

PhCl

80

89

20

CuOAc (10)

L 1 0 (12)

Et 3 N

THF

21

87

21

CuOAc (10)

L 1 0 (12)

Et 3 N

CH 2 Cl 2

93

91

22

CuOAc (10)

L 1 0 (12)

Et 3 N

MeCN

18

89

23

CuEH (10)

L 1 0 (12)

Et 3 N

CH 2 Cl 2

95

94

24

CuEH (10)

L 12 (12)

Et 3 N

CH 2 Cl 2

92

94

25

CuEH (10)

L 13 (12)

Et 3 N

CH 2 Cl 2

95

95

26

CuEH (5)

L 13 (6)

Et 3 N

CH 2 Cl 2

96

93

a Reaction conditions: 1a (0.10 mmol), 2a (0.12 mmol), base (1 equiv), solvent (0.1 M), 3 h, rt, under argon atmosphere. All isolated yields were based on 1a . All ee values were determined via HPLC analysis on a chiral stationary phase. CuTc = copper(I) thiophene-2-carboxylate hydrate, CuEH = copper bis(2-ethylhexanoate), DMA = N , N -dimethylacetamide, DCE = 1,2-dichloroethane.

图2:条件筛选

随后,作者在此条件下进行了底物拓展,发现该反应底物适应性良好。苯环上带有吸电子基团或给电子基团都能在该条件下兼容。

3 :底物拓展

作者还尝试了含有氨基香豆素、白藜芦醇、普鲁卡因和 L- 薄荷醇等天然产物或药物衍生片段的底物。结果显示,这些底物也能很好地适用于该反应体系。之后,作者展示了使用 1.5 1a 底物的放大反应,以优异的收率和对映选择性得到了产物 3b 。反应结果证明了该方法在放大过程中的可靠性和保持高对映选择性的能力。同时,作者对得到的 3b 进行了一系列的应用转化,证明了该类型产物具有很好的应用前景。

4 :合成应用

之后的生物活性分子的合成证明了铜催化不对称亲核开环反应在合成复杂生物活性分子中的应用前景,还证明了该方法在合成对映体富集的 α- 手性叔胺分子方面的实用性和高效性。

5 :生物活性分子的不称合成

机理实验表明 : a) 底物中的末端炔烃可能参与了反应; b) 铜配体单体可能是活性催化物种; c) 铜催化开环和胺介导的亲核进攻是反应的决速步。此外,作者还尝试了经典的路易斯酸催化体系( Mg/Ni 催化体系),但是没有得到较好的反应效果。结果证明了该铜催化体系不可替代性。

6 :机理实验

最后,作者提出了一种可能的机理: Cu (II)- 配体复合物可能通过体系中的三级胺或苯胺还原为 Cu(I) 物种;然后,在碱性条件下与底物结合形成铜乙炔基中间体 int-I ;该中间体开环形成的离子型中间体 int-II 被苯胺进攻后得到中间体 int-III ,其中 int-II 具有共振结构 int-II′ int-III 质子化后得到产物 3a

7 :反应机理




总结与展望
作者已经成功地实现了 1,1,2,2- 四取代环丙烷的催化不对称亲核开环,顺利地得到了各种具有优异 ee 值的 α- 叔胺。胺、炔和酯单元使产物成为能进一步转化的高价值合成子,并且该反应的合成价值已在三种生物活性分子的首次不对称合成中得到证明。


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