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福建物构所房新强课题组：铜催化的1,1,2,2-四取代给体-受体型环丙烷的不对称亲核开环反应合成α-叔胺

研之成理 · 公众号 · 科研 · 2024-12-29 21:55

正文

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本工作实现了铜催化四取代给体-受体环丙烷（DACs）的不对称胺化开环，提供了一系列对映体富集的α-叔胺产物。对产物进一步转化也证明了该方法的实用价值。且该工作研究机理表明带有铜-乙酰基酯单元的两性离子中间体在该过程中起关键作用。

背景介绍

从20世纪70年代和80年代Wenkert和Reissig的开创性工作以来，供体-受体环丙烷（DACs）领域引发了全球学术界的广泛研究。尽管在DACs领域取得了巨大成就，但1,1,2,2-四取代DACs的高效催化不对称转化仍然是一个长期未解决的挑战。此外，铜催化不对称炔丙基取代反应已经得到了很好的发展。因此，作者设计将铜催化炔丙基取代和DACs不对称开环反应结合实现1,1,2,2-四取代DACs的催化不对称转化。反应得到的α-叔胺含有胺、炔和酯官能团，为它们进一步转化为生物活性化合物和药物提供了可能性。

图文解析

图1：研究背景与合成策略

首先，经过一系列的条件筛选，作者发现使用CuEH作为催化剂，L₁₃为配体，Et₃N为碱以及二氯甲烷为溶剂能够以95%产率和95% ee得到相应的产物。

entry	[Cu] (mol%)	ligand (mol%)	base	solvent	yield (%)	ee (%)
1	Cu(OTf)₂ (10)	L₁ (12)	Et₃N	toluene	83	1
2	Cu(OTf)₂ (10)	L₂ (12)	Et₃N	toluene	84	13
3	Cu(OTf)₂ (10)	L₃ (12)	Et₃N	toluene	31	5
4	Cu(OTf)₂ (10)	L₄ (12)	Et₃N	toluene	18	0
5	Cu(OTf)₂ (10)	L₅ (12)	Et₃N	toluene	54	9
6	Cu(OTf)₂ (10)	L₆ (12)	Et₃N	toluene	64	23
7	Cu(OTf)₂ (10)	L₇ (12)	Et₃N	toluene	9	8
8	Cu(OTf)₂ (10)	L₈ (12)	Et₃N	toluene	80	26
9	Cu(OTf)₂ (10)	L₉ (12)	Et₃N	toluene	75	24
10	Cu(OTf)₂ (10)	L₁₀ (12)	Et₃N	toluene	81	37
11	Cu(OTf)₂ (10)	L₁₁ (12)	Et₃N	toluene	49	5
12	CuCl (10)	L₁₀ (12)	Et₃N	toluene	39	15
13	CuTc (10)	L₁₀ (12)	Et₃N	toluene	92	80
14	Cu(OAc)₂ (10)	L₁₀ (12)	Et₃N	toluene	91	84
15	CuOAc (10)	L₁₀ (12)	Et₃N	toluene	95	88
16	CuOAc (10)	L₁₀ (12)	ⁱPr₂NEt	toluene	83	87
17	CuOAc (10)	L₁₀ (12)	K₂CO₃	toluene	96	85
18	CuOAc (10)	L₁₀ (12)	Et₂NMe	toluene	91	86
19	CuOAc (10)	L₁₀ (12)	Et₃N	PhCl	80	89
20	CuOAc (10)	L₁₀ (12)	Et₃N	THF	21	87
21	CuOAc (10)	L₁₀ (12)	Et₃N	CH₂Cl₂	93	91
22	CuOAc (10)	L₁₀ (12)	Et₃N	MeCN	18	89
23	CuEH (10)	L₁₀ (12)	Et₃N	CH₂Cl₂	95	94
24	CuEH (10)	L₁₂ (12)	Et₃N	CH₂Cl₂	92	94
25	CuEH (10)	L₁₃ (12)	Et₃N	CH₂Cl₂	95	95
26	CuEH (5)	L₁₃ (6)	Et₃N	CH₂Cl₂	96	93

^aReactionconditions: 1a (0.10 mmol), 2a (0.12 mmol), base (1 equiv), solvent (0.1 M), 3 h, rt, under argon atmosphere. All isolated yields were based on 1a. All ee values were determined via HPLC analysis on a chiral stationary phase. CuTc = copper(I) thiophene-2-carboxylate hydrate, CuEH = copper bis(2-ethylhexanoate), DMA = N,N-dimethylacetamide, DCE = 1,2-dichloroethane.

图2：条件筛选

随后，作者在此条件下进行了底物拓展，发现该反应底物适应性良好。苯环上带有吸电子基团或给电子基团都能在该条件下兼容。

图3：底物拓展

作者还尝试了含有氨基香豆素、白藜芦醇、普鲁卡因和L-薄荷醇等天然产物或药物衍生片段的底物。结果显示，这些底物也能很好地适用于该反应体系。之后，作者展示了使用1.5克1a底物的放大反应，以优异的收率和对映选择性得到了产物3b。反应结果证明了该方法在放大过程中的可靠性和保持高对映选择性的能力。同时，作者对得到的3b进行了一系列的应用转化，证明了该类型产物具有很好的应用前景。

图4：合成应用

之后的生物活性分子的合成证明了铜催化不对称亲核开环反应在合成复杂生物活性分子中的应用前景，还证明了该方法在合成对映体富集的α-手性叔胺分子方面的实用性和高效性。

图5：生物活性分子的不称合成

机理实验表明: a) 底物中的末端炔烃可能参与了反应； b) 铜配体单体可能是活性催化物种； c) 铜催化开环和胺介导的亲核进攻是反应的决速步。此外，作者还尝试了经典的路易斯酸催化体系（Mg/Ni催化体系），但是没有得到较好的反应效果。结果证明了该铜催化体系不可替代性。

图6：机理实验

最后，作者提出了一种可能的机理：Cu (II)-配体复合物可能通过体系中的三级胺或苯胺还原为Cu(I)物种；然后，在碱性条件下与底物结合形成铜乙炔基中间体int-I；该中间体开环形成的离子型中间体int-II被苯胺进攻后得到中间体int-III，其中int-II具有共振结构int-II′；int-III质子化后得到产物3a。