2025 年 3 月 5 日，
Science Advances
期刊在线发表了题为：
An antidepressant mechanism underlying the allosteric inhibition of GluN2D incorporated NMDA receptors at GABAergic interneurons
的研究论文。该项研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心竺淑佳研究组和上海药物研究所李扬/郭飞研究组合作完成。
研究团队发现，中药知母皂苷的衍生物 YY-23，选择性地作用于含 GluN2D 亚基 NMDA 受体的中间神经元，以变构调节的方式抑制其活性，通过抑制的方式增强前额叶谷氨酸能神经元的突触传递，进而发挥快速的抗抑郁作用。该成果证实了 GluN2D 亚型 NMDA 受体是快速抗抑郁药物开发的新靶点，并为相关先导化合物的设计和改造提供了结构基础。
抑郁症是一种最常见的精神疾病，其特征是持续的情绪低落、兴趣丧失和精力减退。据世界卫生组织（WHO）数据显示，全球约有 3.8% 的人口患有抑郁症，已成为仅次于癌症的人类第二大 「 健康杀手 」。
近年来，靶向 NMDA 受体的抗抑郁疗法，因其起效快、单剂药效持久等优势成为领域新前沿。目前，临床已批准的靶向 NMDA 受体的氯胺酮，尚存在滥用风险、分离性幻觉等副作用。因此，开发具有 NMDA 受体亚基选择性的靶向抗抑郁药，是领域内研究的一个重要方向。研究团队多年来致力于发现 NMDA 受体亚基选择性的分子，以期获得疗效好且副作用低的抗抑郁分子。
研究团队发现，中药知母皂苷在脑的代谢产物 YY-23，能够特异性地抑制 GluN1-GluN2C 和 GluN1-GluN2D 型 NMDA 受体的活性（图 1.A，B）。基于此前竺淑佳课题组在 GluN1-GluN2D 型受体结构解析上的工作基础（Nat Struct & Mol Biol 2023），团队通过冷冻电镜解析了 YY-23 与 GluN1-GluN2D 型受体的复合物；
同时，结合结构生物学和电生理功能学的证据，团队发现 YY-23 结合在 GluN2D 亚基跨膜区的外围，通过变构调节抑制了 GluN1-GluN2D 受体的通道活性（图 1.A-E），这个作用机制截然不同于传统的氯胺酮类通道阻断剂。
此前李扬研究组的成果（Acta Pharmacol Sin，2016）已提示了 YY-23 潜在的抗抑郁活性。在本工作中，研究团队通过多种抑郁症动物模型，进一步验证了 YY-23 的抗抑郁疗效（图 2.A,B）；而在 grin2d（编码 GluN2D）基因敲除的小鼠中，YY-23 的抗抑郁作用消失，提示含 GluN2D 亚基的 NMDA 受体是 YY-23 抗抑郁作用的主要靶点。
在成年哺乳动物的大脑皮层，GluN2D 集中表达在前额叶脑区的 GABA 能中间神经元而非谷氨酸能神经元。使用小鼠前额叶皮层的脑片分别记录中间神经元和锥体神经元的活动，研究团队发现 YY-23 抑制了中间神经元的动作电位，并下调了锥体神经元的自发抑制性突触后电流发放频率（sIPSC frequency），从而增强了锥体神经元的放电（图 2.C-F）。
