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【有机】温州大学钱鹏程-李龙团队JACS：金/HNTf2共催化重氮-炔烃不对称环化—发散选择性合成轴手性联芳基和芳基醌化合物

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2024-12-11 08:09

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在过去20年里，不对称金催化反应备受人们关注，国内外许多课题组利用各自发展的配体，取得了众多可喜的研究成果，尤其是在中心手性的构建方面。然而，由于金（I）的线性配位的特点，不对称金催化仍具有很大的挑战性，特别是在构建轴手性的方面。目前基于金催化炔烃成环反应构建轴手性的研究十分缺乏，只有很少的几例报道（K. Tanaka, J. Zhang, Echavarren. etc, 图1A），且都为分子内简单的成环反应；利用金催化炔烃分子间的不对称转化构建轴手性骨架的研究尚未被报道。因此，开发一种金催化炔烃分子间的不对称反应构筑轴手性化合物的新策略是很有挑战性但很有必要的。

近年来，金催化重氮-炔烃环化反应受到人们的广泛关注，特别是徐新芳课题组和Hashmi课题组利用该策略合成了一系列有趣的多环产物。然而，利用手性金催化剂实现该类重氮-炔烃的不对称转化却鲜有报道，尤其是用于催化不对称合成轴手性的工作尚未实现。2019年，徐新芳课题组利用底物诱导的策略合成轴手性化合物。尽管，非对映选择性不尽如人意，但这一令人鼓舞的成果，表明不对称金催化重氮-炔烃环化反应有望实现轴手性化合物的高效合成（图1B）。

图1. 金催化炔烃不对称转化

温州大学 化学与材料工程学院 钱鹏程-李龙 教授团队长期致力于炔烃与吲哚的成环反应构建手性氮杂环的研究。在前期工作的基础上 ( J. Am. Chem. Soc. 2022 , 144 , 6981; Angew. Chem., Int. Ed . 2023 . 62 , e202215616; Sci. Adv. 2023 , 9 , eadk1704; ACS Catal. 2024 , 14 , 16639)，并结合徐新芳课题组和hashmi课题组的工作，该团队近期报道了 金/HNT f ₂ 共催化重氮-炔烃不对称环化/分子间水加成反应：发散性和对映选择性合成轴手性化合物 （图1），相关论文发表于 J. Am. Chem. Soc. 。

图2. 底物普适性研究

作者首先对反应条件进行了筛选及优化，考察了一系列手性膦配体、溶剂、添加剂和温度等因素对反应效率和对映选择性的影响，最终确定了最优的反应条件。值得一提的是，无论手性还是外消的金催化剂，在没有质子酸参与的情况下，反应无法启动，这与Hashmi的报道完全不同，表明质子酸在反应中起着重要的作用。在最优条件下，作者对反应的底物普适性进行了考察。作者发现对于不同取代的内炔烃底物在反应体系中均表现出非常良好的官能团容忍性，以良好到出色的产率和优秀的对映选择性得到轴手性联萘化合物（图2）。

在原有体系内加入HN O ₃ /Ag ₂ O后，成功实现了立体可控的氧化反应，一锅合成轴手性芳基醌化合物。值得一提的是，利用上述策略也可以高效高选择性地合成复杂轴手性联萘酚、芳基醌化合物（图2）。

图3. 七元环轴手性产物

在汤文军老师发展的手性双膦配体的诱导下，该类不对称金催化重氮-炔烃可以成功的拓展到分子内双吲哚体系，首次合成了具有一个碳中心手性、七元环的轴手性化合物，且具有优异的非对映和对映选择性，产率适中（图3）；产物的绝对构型的确定得到了南方科技大学李鹏飞教授课题组的鼎力支持。

图4. 克量级反应和产物衍生化

为了进一步说明该反应的实用性，作者对产物进行了克级反应和衍生化实验（图4）。有趣的是，通过简单的转化，作者得到了非 C ₂ -对称的亚磷酰胺轴手性配体并成功地应用在了不对称[2+2+2]环化反应、不对称烯丙基化反应中，不对称炔烃与叠氮化合物的click反应；这些都预示着该类产物在不对称催化中具有潜在应用前景。

图5. 机理研究

为了更好阐明该反应的具体机制，作者进行了一系列的控制实验，表明手性金催化剂中Cl离子和HNT f ₂ 对反应的效率和手性诱导起着重要的作用。进一步合成的没有氧原子的底物，在标准条件下得到ee不太理想的轴手性醌化合物，这表明反应中OMe基团不仅仅起着位阻的作用。结合上述的实验事实，作者猜测反应中应该涉及多重氢键的作用。为了证实这一猜想，作者与温州大学汤浩教授进行了理论计算的合作。理论计算表明，HNT f ₂ 作为共催化剂不仅扮演着质子梭的作用，从而显著提高反应的效率，同时参与手性控制的决速步骤中，与底物中烷氧基的O原子、催化剂中的阴离子C l ^- 、水分子形成多重氢键控制网络，从而有效的控制了产物的对映选择性（图5）。

综上所述，温州大学钱-龙教授团队开发了一种金/HNT f ₂ 共催化的不对称重氮炔烃环化/分子间水加成反应，可以发散性地合成手性非 C ₂ -对称双芳基和芳基醌类轴手性化合物，收率和对映选择性普遍较好（收率高达 93%，ee值高达99%）并且具有广泛的底物范围。值得注意的是，这项工作代表了首例以分子间方式进行的金催化炔烃不对称转化合成轴手性化合物。这一策略成功地扩展到首次以优异的非对映选择性和高对映选择性（高达93% ee 和50:1 dr）地构建具有一个碳中心手性的七元环轴手性化合物。代表性轴手性配体在一系列对映选择性反应中的成功应用进一步说明了该方法的实用性。重要的是，通过实验和理论计算证明了：Brønsted酸作为质子梭催化剂可显著促进这种不对称环化。同时，理论计算表明了反应的手性控制来源与水进攻手性金卡宾这一过程，且多重氢键在这个过程中起着重要的作用。

该研究工作温州大学作为第一单位， 钱鹏程 教授、汤浩教授、李龙教授为通讯作者，主要由钱鹏程-李龙团队2022级研究生 王一波 、博士后刘玮、李亭共同完成，并得到课题组其他研究生和本科生协助。理论计算部分由温州大学汤浩教授和 鹿雅竹 同学完成。同时南方科技大学 李鹏飞 教授和 刘美文 博士对该工作中绝对构型的测定做出突出贡献。研究工作得到国家自然科学基金（21828102, 22303062, 22401218）、浙江省自然科学基金（LQ23B020002, LY22B030002, LQ22B030004）温州市科技局项目（G20220023），温州市化学会服务站等资助。

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