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【有机】郑大刘颖果/港中大章兴龙/NTU-贵大池永贵Nat. Commun：卡宾催化的基于手性控制的糖类位点选择性酰化

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2025-01-15 08:09

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糖类作为第四类生命大分子，其独特且复杂的结构使得对其生物学功能的理解和相关药物开发中的研究进展相对滞后。与蛋白质、核酸和脂质不同，糖类分子由于其丰富的官能团和多样的立体化学特性，导致其合成和修饰过程极为困难。糖类的选择性合成一直是糖化学研究中的一项关键挑战，尤其是如何在复杂的糖结构中实现特定位点的选择性反应。传统上，糖类合成通常依赖于正交保护策略，通过对糖分子中的多个反应位点进行保护，以避免反应的相互干扰。然而，这种方法往往涉及多个保护和去保护步骤，增加了合成的复杂性和时间成本。近年来，随着最少保护或无保护糖类化合物合成策略的提出，研究者开始探索在不依赖繁琐保护基团的情况下，如何实现糖类的高效且高选择性的合成。位点选择性反应的发展为其提供了新的可能性，使得糖类化合物的合成更加简便、快捷且具有高选择性。这些进展不仅推动了糖类合成方法向更高效、更精准的方向发展，也为糖类在药物开发、糖材料制备等领域的应用提供了强有力的技术支持。

近日， 郑州大学 河南先进技术研究院 刘颖果 课题组、 香港中文大学章兴龙 课题组/ 南洋理工大学 （NTU）- 贵州大学池永贵 课题组一起报道了一种 利用手性卡宾对映异构体实现糖类分子的位点选择性酯化反应的新方法，为复杂糖类化合物的高效合成提供了新的策略。 该研究团队发现，通过调节N-杂环卡宾（NHC）有机催化剂的手性，可有效控制糖类分子的酰化位点。这种选择性受到催化剂手性匹配或不匹配及NHC催化剂与糖类底物之间氢键相互作用的共同影响。这一创新方法为催化剂设计和反应工程提供了新的视角，具有潜在的广泛应用前景，包括荧光标记、糖苷α/β构型识别、糖型识别以及最小保护正交反应等。该研究展示了无需广泛保护策略即可实现糖类化合物位点选择性酰化的可能性，有望显著推动复杂糖类及其衍生物的合成进展，在药物研发和材料科学等多个领域产生深远影响。

该研究展示了一种能够对多种底物（如芳香醛、脂肪醛）表现良好兼容性的糖类酯化策略，利用手性卡宾NHC G在不同糖型（如葡萄糖、氨基葡萄糖、甘露糖）的3-OH位点实现了选择性酯化，但该NHC G催化剂对半乳糖的3-OH及其他羟基无法有效识别与反应。同时，该策略利用NHC G的对映异构体NHC ent-G在葡萄糖基衍生物、鼠李糖和半乳糖等2-OH位点展现了高度选择性，且端基基团的空间位对选择性影响不显著，但端基的构型对反应选择性具有显著影响，尤其在2-OH酯化反应中，仅对NHC ent-G 仅能识别含有α-端基（可以同时含有β取代基）的葡萄糖发生酯化反应，而对β-构型葡萄糖（同时不含α取代基）无法识别或发生反应。

为了进一步展示该反应的特性，作者从天然产物Salicin两步合成了另一种苯酚苷类天然产物chaenomeloidin；采用不同的荧光基团标记了葡萄糖苷，并实现了葡萄糖苷和半乳糖苷不同糖型之间的选择性标记，以及α/β不同端基构型之间和不同糖型之间的正交酯化反应，揭示了基于手性微环境匹配和非共价键相互作用的模式可以实现最小保护/或无保护的正交修饰反应。

最后，作者还对反应的机理进行了机理验证和DFT计算。作者采用稳定的acyl azolium中间体，加入底物中进行核磁测试。加入前后，糖上所有羟基氢由原先的尖峰峰信号均变宽，并且有融合趋势，而相应的醇加入后则不会出现这种现象，揭示糖上羟基在反应过程中均在与反应中间体相互作用，同时变得更为活泼的现象。在DFT计算中发现糖上所有的羟基氢都会直接或间接的参与选择性过程，支持了这一结果。此外，催化剂与底物之间的π-π相互作用、反应体系中的碱等都与选择性有关。

相关成果于近期发表于 Nature Communications ，第一作者及共同通讯作者为郑州大学 刘颖果 教授，同为通讯作者的还有香港中文大学 章兴龙 教授以及南洋理工大学-贵州大学 池永贵 教授。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Carbene-catalyzed chirality-controlled site-selective acylation of saccharides

Ying-Guo Liu, Zetao Zhong, Yuyang Tang, Hongling Wang, Sai Vikrama Chaitanya Vummaleti, Xi Peng, Peng Peng, Xinglong Zhang, Yonggui Robin Chi

Nat. Commun . 2025 , 16 , 54. DOI: 10.1038/s41467-024-55282-y

研究团队简介

刘颖果教授 2009年-2012年就读于北京大学药学院，获得药学学士学位和硕士学位，导师叶新山教授，主要进行神经退行性疾病相关糖类药物的开发；2013-2014在中科院过程工程所张欣教授课题组进行新型药物递送体系研究；2014-2015在北京生命科学研究所齐湘兵研究员课题组进行调节生物节律药物开发研究；2015年-2020年在新加坡南洋理工大学池永贵教授课题组进行博士学习和博士后研究，主要进行有机小分子不对称催化研究；2020年至今在郑州大学河南先进技术研究院开始独立工作，主要研究方向1）糖类化合物选择性合成方法研究，2）糖类药物和糖生物功能研究。

【有机】郑大刘颖果/港中大章兴龙/NTU-贵大池永贵Nat. Commun：卡宾催化的基于手性控制的糖类位点选择性酰化

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