作者：S.西尔维希耶
编辑：Calo
1897年，日本细菌学家志贺洁发现了志贺氏菌（Shigella）。作为杆菌性痢疾的祸首，这类细菌每年导致约1.63亿严重痢疾病例，并夺走超过100万人的生命，可谓是最臭名昭著的病原菌之一。
志贺氏菌是一类革兰氏阴性的杆状细菌，可以制造出能杀死细胞的志贺毒素。图片来源：cdc.gov
抗生素曾经是人们对抗这些恶魔的有力武器。但因为这些武器被滥用，包括志贺氏菌在内的许多细菌展现出了抗生素耐药性，其中一些病原菌甚至对多种抗生素都具有耐药性，因而被人们称为“超级细菌”。在医院，耐药菌感染的问题日益变得棘手，面对“后抗生素时代”的逼近，人们能如何抵抗愈发猖獗的耐药菌？
万幸，我们不是走投无路。
在自然界中，生存着一种叫做噬菌蛭弧菌（Bdellovibrio bacteriovorus）的细菌。顾名思义，这种细菌以细菌为食，“捕食”的对象正落在多出产致病菌的细菌类群——革兰氏阴性菌（如大肠杆菌、志贺氏菌等）中。
蛭弧菌的生活史。图片来源：参考文献[1]，果壳网编译重制
由于蛭弧菌广泛存在于自然界中，而目前也尚没有与蛭弧菌相关的疾病报告，科学家认为有可能围绕它们建立一种安全无害的生物治疗手段，去抗击病原菌的感染。但毕竟蛭弧菌本身也是一种细菌，动物的免疫系统如果发现它们，会怎样对待这些“友军”？为了回答这些问题，诺丁汉大学伊丽莎白·肖克特（R. Elizabeth Sockett）和伦敦帝国理工学院的塞尔吉·莫斯托维（Serge Mostowy）小组用模式生物斑马鱼（Danio rerio）做了研究，结果[1]最近发表在《当代生物学》杂志上。
研究者首先需要评估蛭弧菌的存在是否会对斑马鱼造成麻烦。在预实验中，表达红色荧光蛋白的蛭弧菌被注射进3日龄斑马鱼的后脑。在24小时后，被注射蛭弧菌的斑马鱼全部存活，而蛭弧菌的数量逐渐减少，但仍然还有一些能被检测到。此外，这些斑马鱼的形态发育和运动能力都没有异常。这样来看，至少蛭弧菌和斑马鱼短期内的“和谐共存”是可以达到的。
接下来，研究者放心地开始了“以菌治菌”环节。他们用一种叫福氏志贺氏菌（Shigella flexneri）的病原菌来感染斑马鱼——所选取的菌株同时对链霉素与羧苄青霉素具有耐药性。他们向斑马鱼的后脑先接种了致死剂量的志贺氏菌，再注射蛭弧菌。由于这两种细菌被带上了不同颜色的荧光蛋白标记，研究者得以观察它们的数量和分布变化情况。
蛭弧菌对志贺氏菌的清除作用。对照组（上）中可见志贺氏菌（绿色光点）在斑马鱼后脑繁殖。而在注射了蛭弧菌（红色光点）的实验组（下），志贺氏菌逐渐减少。注射18小时后，志贺氏菌几乎已被消灭干净。失去食物的蛭弧菌也经历了数量下降。图片来源：参考文献[1]
他们发现，相比于对照组，注射了蛭弧菌的斑马鱼后脑内志贺氏菌大量减少，被感染的斑马鱼在72小时后的存活率也更高。在更高分辨率的显微观察中，研究人员也找到了蛭弧菌在斑马鱼体内和体外都能够侵染并杀死志贺氏菌的证据。
在斑马鱼体内，带有绿色荧光标记的志贺氏菌被带有红色荧光标记的蛭弧菌“捕食”。hpi：接种后的小时数。图片来源：参考文献[1]
这过程中，斑马鱼的免疫系统也没闲着：中性粒细胞和巨噬细胞能够探测到蛭弧菌的存在，它们会聚集注射部位，然后——它们将蛭弧菌吞噬。
巨噬细胞聚集到蛭弧菌所在地并对其进行吞噬的过程。hpi：接种后的小时数。图片来源：参考文献[1]
看起来“恩将仇报”，但免疫系统其实也是在尽忠职守。在之后的实验中，研究者利用药物削弱了斑马鱼的免疫系统，再用志贺氏菌感染它们。在这种情况下，尽管蛭弧菌依然神勇，斑马鱼的存活率也明显低于免疫系统完好时的情况。这说明免疫系统并不是只在拖蛭弧菌的后腿。
研究者认为，在抗击志贺氏菌感染这件事上，蛭弧菌和斑马鱼免疫系统其实某程度上达成了巧妙的“配合”：蛭弧菌对志贺氏菌的“捕食”开始得非常迅速，能够在感染初期控制住志贺氏菌繁殖的势头，帮免疫系统减轻应对的压力。而等到大批白细胞赶来时，蛭弧菌已经饱餐过一顿，收拾志贺氏菌余孽的工作，免疫系统自己也能完成好。
在体内，噬菌蛭弧菌帮助免疫细胞对抗福氏志贺氏菌的模型。在斑马鱼后脑接种高剂量的志贺氏菌而不加治疗的情况下（上），斑马鱼自身的免疫系统无法控制志贺氏菌的繁殖，最终导致斑马鱼幼鱼死亡。而在注射蛭弧菌的情况下（下），蛭弧菌能够通过“捕食”志贺氏菌抑制其数目增长，使免疫系统最终能够控制局面，使斑马鱼幼鱼存活。图片来源：参考文献[1]，果壳网编译重制
肖克特和莫斯托维的实验证实了利用蛭弧菌对抗耐药菌的可行性——这无疑令人高兴，但也仅仅是可行性而已。离使用它们作为药物改善患者的生存状况，还有相当遥远的距离。蛭弧菌对其他病原的杀伤能力还有待验证，斑马鱼相对人体来说也太过简单。而考虑到人体内大量必要有益的共生菌群，如何避免大量蛭弧菌“伤及无辜”也是一个值得关注的问题。尽管 在耐药菌问题愈发严峻的当下，我们都迫不及待地想找到新的应对手段，但前景越令人期待，研究者的推进工作也越要细致周密。蛭弧菌能不能真正作为“活的抗菌药”加入人类与病原菌的战争当中？我们将继续关注。
参考文献：Willis, Alexandra R., et al. "Injections of Predatory Bacteria Work Alongside Host Immune Cells to Treat Shigella Infection in Zebrafish Larvae." Current Biology (2016).
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