Trends in Pharmacological Sciences, May 2024, Vol. 45, No. 5
优化一线治疗
当患者被新诊断为急性髓系白血病（ND-AML）时，他们开始一线治疗，这可以大致分为高强度和低强度方案。高强度治疗包括大剂量化疗和干细胞移植，而低强度治疗则涉及低剂量化疗（如阿糖胞苷或去甲基化药物[HMAs]）。高强度治疗的疗效更好，但伴随许多副作用，因此限制了其在体质较弱患者中的应用。
强效治疗从“诱导”阶段开始（即通过化疗以达到缓解的目标），这是通过大剂量、短期化疗迅速控制疾病。1973年，这种方法首次实现了63%的完全缓解（CR）率。自那时起，诱导治疗通常包括蒽环类药物和阿糖胞苷（ARA-C），称为“7+3”方案。诱导治疗之后的下一步是巩固治疗。这种治疗强度较低，但持续时间更长，旨在消灭残余的白血病细胞。基于多项临床试验，标准疗法（SoC）通常包括至少两轮大剂量阿糖胞苷（HiDAC，1–3 g/m²，每天两次）。
许多患者被认为不适合强效治疗，但仍能从低强度方案中获益。一线治疗的过程很大程度上取决于患者是否适合接受同种异体干细胞移植（Allo-SCT），对于高风险且身体适合的患者来说，这是一种潜在的治愈性巩固治疗选项。适合治疗的具体标准较为复杂，通常需要评估功能状态和伴随的疾病情况。Ferrara标准等风险评分可以帮助指导这一决定。对于不适合Allo-SCT的患者，长期低剂量化疗或维持治疗有时会被采用，这种治疗模式在过去几十年中几乎没有发生重大变化。
然而，在过去的几年里，分子生物学的进展使我们能够更好地对患者进行分类，并改进了传统的化疗和干细胞移植技术。
诱导治疗
7+3阿糖胞苷（ARA-C）方案被用作诱导治疗。阿糖胞苷是一种嘧啶类似物，通过嵌入DNA抑制其复制和修复。蒽环类药物通过嵌入DNA抑制DNA和RNA的合成，并与拓扑异构酶-II相互作用，阻止DNA断裂的重新连接。这两种机制协同作用，影响DNA的过程，导致急性髓系白血病（AML）中快速分裂细胞的强效细胞死亡。
阿糖胞苷的持续时间和剂量（5天、7天或10天；100 mg/m²或200
mg/m²），蒽环类药物的选择（伊达比星、柔红霉素或米托蒽醌）以及剂量（30-90 mg/m²的柔红霉素）存在一些变体，但7+3的核心仍然是标准治疗方案（SoC），直到最近才有所改变。
新的基因组和分子发现工具揭示了某些特定患者群体从改良诱导治疗方案中受益的情况。一个关键例子是继发性急性髓系白血病（S-AML）患者。S-AML是一种遗传学上更为复杂的疾病，AML继发于其他先前的病症，如骨髓增生异常综合征（MDS）和骨髓增殖性肿瘤（MPNs），或是之前的化疗反应所致。由于下一代测序技术（NGS）的进展，S-AML在2008年才被识别出来。
尽管之前对7+3方案的改进尝试失败，Vyxeos化疗在2021年针对S-AML的关键性3期临床试验中，显示出5年总生存率（OS）从8%（7+3组，95%置信区间：4–13%）提高到18%（Vyxeos组，95%置信区间：12–25%）。Vyxeos，也称为CPX-351，是固定的5:1摩尔比的阿糖胞苷和柔红霉素的脂质体包封形式。虽然它使用的药物与7+3相同，但其在脂质体中的包封导致更稳定的释放和更有选择性的骨髓递送，减少对其他组织的影响。Vyxeos与更长时间的骨髓抑制相关，但其胃肠道（GI）毒性较低，因此被批准用于S-AML患者。
虽然对于大多数AML患者，增加的暴露和吸收可能不会带来显著的差异，但对于更具抗药性的S-AML细胞，它可能提供克服抵抗的机会。
另一个近期改善7+3方案的尝试也针对了更具抗药性的继发性急性髓系白血病（S-AML）亚群。这一尝试通过在7+3的基础上增加核苷类似物来提高疗效，通过调节脱氧胞苷激酶增强阿糖胞苷的疗效。这具体表现为将氯达拉滨加入到伊达比星和阿糖胞苷的方案（CLIA），或将氟达拉滨加入到阿糖胞苷、伊达比星和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的方案中（FLAG-Ida）。这些疗法最初被设计为更强效的诱导治疗，但取得的成功有限。
在一项最近的2期研究中，CLIA在S-AML患者中显示出更高的疗效，6个月的总生存率（OS）估计为26%。
对修改7+3方案的亚群选择并不仅限于继发性急性髓系白血病（S-AML）。其他靶点，如核心结合因子（CBF）AML，定义为存在t(8;21)(q22;q22)或inv(16)(p13q22)/t(16;16)(p13;q22)，也越来越多地被识别出来。近期研究显示，该亚群对核苷类似物（如阿糖胞苷和氟达拉滨）更为敏感，并对针对CD33的靶向疗法也更为敏感，因为该AML亚群中CD33的表达水平较高。
医学研究委员会（MRC）试验表明，使用FLAG-IDA
± gemtuzumab ozogamicin（GO）治疗CBF
AML患者的总体生存率（OS）达到了78%。GO是一种靶向CD33的疗法。对AML生物学的深入理解帮助识别了可从7+3协同添加治疗中获益的高风险亚群。另一个由FLT3突变定义的亚群，其标准治疗方案已经发生了显著变化。
巩固治疗
基于大量的临床试验，至少两轮大剂量阿糖胞苷（HiDAC，1–3 g/m²，每天两次）是巩固治疗的标准方案（SoC）。尝试添加额外的化疗药物大多未能取得成功。例如，最近的一项研究对486名年龄在60岁及以下的ND-AML患者进行了随机分组，比较了HiDAC 3 g/m²后接低剂量阿糖胞苷加伊达比星 ± 依托泊苷的方案与两轮标准HiDAC的疗效，结果显示在总体生存率（OS）或无进展生存期方面没有差异。
然而，通过选择敏感的亚群，部分尝试获得了一定成功。SWOG-1203试验比较了HiDAC（3 g/m²每天两次加伊达比星）与连续HiDAC（1.5 g/m²）后接0.75
g/m²阿糖胞苷持续输注的方案，后者在核心结合因子AML（CBF-AML）患者中显示出更好的治疗效果，可能归因于阿糖胞苷的总暴露量更高。
干细胞移植
大规模的荟萃分析显示，同种异体干细胞移植（Allo-SCT）在首次完全缓解（CR）后的总体生存率（OS）有所改善，并且是强效治疗的重要组成部分。比较性荟萃分析回顾性研究表明，在第二次缓解期间进行Allo-SCT的患者复发率更高、植入时间更长且总体生存期更短。这凸显了在首次缓解期间快速进行供体搜索和移植准备的重要性。新的分子工具，如可测量的残留疾病（MRD），极大地影响了治疗指导。
维持治疗
由于药物设计的进展，维持治疗的标准方案（SoC）最近发生了变化。阿扎胞苷（AZA）是一种胞苷的嘧啶核苷类似物，能够抑制DNA和RNA甲基转移酶，最早在1970年代被发现。多年来，AZA和许多其他化合物一起用于维持治疗。然而，最近在薄膜包衣和缓释片剂方面的发展使得口服AZA（Onureg®）得以生产。
尽管Onureg在化学上与AZA相同，但其药代动力学（PKs）却截然不同，带来了意想不到的疗效差异。在最近的Quazar AML-001研究中，针对472名年龄在55岁或以上的患者，Onureg使未接受移植的患者的中位总体生存期（OS）达到24.7个月，而安慰剂组为14.8个月（P = 0.0009）。这促使Onureg获得批准，作为无法进行干细胞移植患者的巩固治疗后维持治疗方案。
