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靶向蛋白降解药物具有攻克“不可成药”靶点的巨大潜力，已经成为新药研发领域备受关注的方向之一，自2019年首款蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）分子进入临床并获得概念验证以来，多种利用蛋白酶体和溶酶体降解细胞内、细胞膜和细胞外蛋白的创新降解技术不断涌现。日前，蛋白设计先驱David Baker实验室和诺贝尔化学奖得主Carolyn Bertozzi教授的研究团队合作在《自然》杂志上描述了一种全新的蛋白降解药物类型。作者指出，这一技术具有广阔的治疗潜力，可用于开发精准抗癌疗法，以及控制自身免疫和神经退行性疾病。

在这项发表在《自然》的最新研究中，科学家们描述了一种称为内吞触发结合蛋白（EndoTag）的新药物类型。这些蛋白通过与细胞膜表面的受体相结合，促进内吞作用的发生。如果将它们与能够和靶点蛋白结合的分子偶联在一起，就能够促进靶点蛋白的内吞和降解。为了验证这一思路，研究人员将EndoTag与LYTAC分子偶联在一起，构成了称为蛋白LYTAC（pLYTAC）的双功能性分子。

▲靶向降解细胞膜受体蛋白的pLYTAC可用于组织特异性降解靶点蛋白（图片来源：参考资料[2]）

研究人员在体外细胞培养系统中对pLYTAC的作用机制进行了验证。他们将能够和EGFR蛋白结合的迷你蛋白域与能够和转铁蛋白受体（TfR）或sortilin受体结合的EndoTag连接在一起。在细胞培养实验中，这两种pLYTAC分别将EGFR蛋白水平降低55%和78%。

由于TfR和sortilin受体在大脑中表达丰富，与它们结合的pLYTAC可以介导大脑特异性靶点蛋白的降解，在治疗神经退行性疾病方面具有广泛应用价值。

除了降解EGFR，实验结果显示，pLYTAC还能在细胞实验中有效降解PD-L1和CTLA-4这两个在免疫抗癌疗法中起到关键作用的靶点。

研究人员还对pLYTAC降解细胞外蛋白的能力进行了概念验证。他们设计了一种pLYTAC，它的一端是能够与IGF2R受体结合的EndoTag，另一端与IgG蛋白结合，在很多自身免疫疾病中，攻击健康组织的自身抗体是导致疾病的重要原因。在概念验证实验中，这种pLYTAC最高可将细胞外的IgG水平降低70%，显示了这种分子在治疗自身免疫疾病方面的潜力。

▲降解细胞外可溶性蛋白的pLYTAC可用于降低自身免疫抗体水平（图片来源：参考资料[2]）

研究人员表示，pLYTAC可借用多种不同的与细胞内吞相关的受体蛋白来介导靶向蛋白降解。由于这些受体蛋白在体内的组织分布各不相同，通过选择与合适的受体蛋白结合的EndoTag，能够让pLYTAC达到组织特异性靶向蛋白降解，从而在提高效力的同时降低潜在副作用。

在这项研究中，科学家们还展示了为pLYTAC分子加上逻辑门控机制的可能性。他们设计了一种pLYTAC，只有在HER2表达在同一细胞表面时才会导致EGFR的降解，从而进一步增强了靶向蛋白降解的细胞定位。此外，由于基于EndoTag的融合蛋白并不需要特别的化学修饰，可以通过mRNA或者基因载体递送到细胞内，让细胞成为生产pLYTAC的“迷你工厂”。

▲添加逻辑门控机制的pLYTAC和利用转基因表达pLYTAC（图片来源：参考资料[2]）

在这篇论文中，研究人员还展示了利用人工智能和机器学习，根据靶点特征从头设计与之结合的全新蛋白的进展。与和细胞内吞相关受体结合的EndoTag需要满足多个要求，它们与受体的结合不能影响受体与天然配体的结合，有些EndoTag需要触发受体的构象变化或者受体的聚集来促进内吞作用的产生。这需要针对受体蛋白上的特定表位精准设计结合蛋白。文章作者表示，基于人工智能设计结合蛋白的成功率已经提高了10倍以上，让这一策略成为实验室的常规操作。

下一步，研究人员将进一步扩展EndoTags靶向的蛋白靶点范围，让它可以用于治疗更多种疾病，同时，他们也计划探索pLYTACs的临床应用，开发治疗癌症、自身免疫疾病和神经疾病的创新疗法。论文作者表示，这项研究代表着靶向蛋白降解领域的重大进步，创建了一种多功能，可用基因编码的蛋白降解手段，为精准治疗多种难治性疾病开辟了新的途径。

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