晚期心力衰竭往往合并肾功能不全，心肾综合征（Cardiorenal syndrome，CRS）就描述了这两种疾病间复杂的相互作用。作为终末期心力衰竭的成熟疗法，我们都知道，左心室辅助装置LVAD已可作为移植桥梁（Bridge-to-transplant，BTT）或终点治疗（Destination therapy，DT）。LVAD除改善心脏功能外，也会影响肾功能，特别是对术前存在肾功能不全的患者人群。
在MOMENTUM 3研究中[1]，CF-maglev泵（HM3，全磁悬浮离心泵）组中有15%的患者出现了肾功能不全，其定义为肌酐增加2mg/dL及以上，或需持续血液透析90天。而在2016-2020年间INTERMACS数据库的14,226例LVAD患者中，早期（<=90天）和晚期肾功能不全的发生率分别为9.1%和4.9%[2]。
图1 2010年1月1日-2020年12月31日期间，INTERMACS数据库中，LVAD患者（>=19岁）植入泵的治疗策略变迁（来源：Ann Thorac Surg. 2022 Mar;113(3):722-737.）
图2 同一时期，LVAD患者（>=19岁）再住院的前十大原因（来源：Ann Thorac Surg. 2022 Mar;113(3):722-737.）
机制
心脏的急性或慢性功能障碍可导致肾脏的急性或慢性功能障碍，反之亦然。晚期心力衰竭的特征是左右心房压力升高，心输出量减少，引起肾小球压力升高，进而导致滤过率降低。新的证据显示，CRS是一个广义术语，它描述了肾脏或心脏功能异常所导致的其他器官功能障碍；神经激素激活、低血压状态和腹腔内压力升高也会出现CRS[3,4]。
图3 CRS的5种临床表型。注意在临床实践中，这些类别间存在着大量重叠的疾病（来源：Curr Probl Cardiol. 2023;48:101509.）
图4 观察心衰HF患者的心输出量CI与肾功能指标间的关系，结果未发现CI与肾功能指标间的明确关联（来源：J Am Coll Cardiol. 2016 May 17;67(19):2199-2208.）
如上图4，低流量的存在只能部分解释CRS的病理生理。肾脏本身并不是输送含氧血液的第一线脏器，但由于它属于低阻力回路，因而接收了不成比例的大量（25%）心输出量。是故，动脉驱动压和静脉流出压间的差异必须足够大，才能保证足够的肾血流和肾小球滤过。在这种情境下，中心静脉压CVP升高会导致肾静脉高压和肾阻力增加，最终引起肾内血流受损[5]。早期失代偿性HF患者的肾血流大幅减少，肾小球滤过率GFR却可能相对不变，这是由于肾素水平升高，传出小动脉收缩使得肾小球内压力升高，滤过分数随之增加。而到了肾静脉压力明显升高和肾血流减少的严重失代偿HF时，滤过分数的补偿性增加会消失，GFR出现下降。另外一方面，神经体液轴的激活增强使肾脏近端小管对钠和水的重吸收增加，以维持有效的血容量，最终亦导致少尿和充血恶化。
此外，CRS过程中的非血流动力学途径也会加剧心脏或肾脏损伤，其核心是交感神经系统的激活、慢性炎症、活性氧/一氧化氮生成比例失衡，以及持续的肾素-血管紧张素-醛固酮RAAS激活，如下图5。
图5 CRS所涉及的神经体液和炎症途径的病理生理学（来源：Semin Nephrol. 2012;32:18-25.）
LVAD前的肾功能障碍
LVAD适应症患者常伴有慢性肾功能不全（Chronic kidney dysfunction，CKD），已有许多研究证实基线的肾功能障碍与LVAD植入后，患者的生存率降低有关[6,7,8,9]。肾功能不全是LVAD预后的一个重要指标，肾功能不全的程度越高，患者生存率越低；尤其是术前患有终末期肾病（End-stage renal disease，ESRD）者，其中位生存期仅为16天[6]。这也是虽然不同中心的情况有所不同，但通常都会
因过高的早期死亡率，
将终末期器官功能障碍（譬如ESRD）患者排除在LVAD植入适应症之外。
图5 肾功能不全者（GFR<60mL/min/1.73m2）和肾功能正常者在LVAD植入后的全因死亡率森林图（来源：Int J Heart Fail. 2021 Jan;3(1):69-77.）
当前，针对这一复杂的决策过程，也开发出了多个风险评分系统，如Destination Therapy Risk（DTRS）[10]、HeartMate II Risk Score（HMRS）、End-stage liver disease excluding INR模型（MELD-XI），等。HMRS结合了年龄、肌酐、INR、白蛋白和LVAD中心手术量（<15台/年会增加风险），对接受HM II的患者进行风险分层[11]。MELD-XI则结合了胆红素和肌酐，相对忽略INR。但这些结果，现在并无法在高手术量的中心，以及新一代的泵如HM3上复制。
图6 HRMS模型（来源：J Am Coll Cardiol. 2013;61:313-21.）
另一面，对相对禁忌症的术前肾功能不全患者分层管理，并对精心筛选后的患者相对安全的植入LVAD，可帮助这类人群进行BTT或DT治疗[12]。在2022年的一篇荟萃分析中，研究者们发现ESRD-LVAD组的住院死亡率和非ESRD组相似[13]。因此，对特定肾功能障碍的HF患者，可考虑植入LVAD，并不会增加他们的术后发病率和死亡率。
图7 美国研究者2020年发表的报道中，对LVAD术前肾功能不全患者进行分层管理。RRT，renal replacement therapy；CPB，cardio-pulmonary bypass；IABP，Intra-aortic balloon pump（来源：J Thorac Cardiovasc Surg. 2020;159:1307-19.）
LVAD植入后的肾功能受损
如前文所述，LVAD植入后部分HF患者的肾功能可能有所改善，但并非所有患者如此，有些甚至可能恶化。LVAD植入后，进展型心衰患者可能因心输出量和肾脏灌注量的增加，肾静脉充血的减少，显著改善了肾功能。然而，LVAD对肾功能的影响非常复杂，小部分患者也可能在机械循环的支持下出现急性肾损伤AKI，和/或肾功能障碍的复发。
一些单中心报道显示[14,15]，年龄较低、既往eGFR较低和不合并糖尿病的患者，LVAD植入后1月内更易出现eGFR改善。然而，对大多数患者来说，这种改善是短暂的，1月后GFR可能会反而下降，1年左右可降至术前水平；1年随访时，术前无肾功能障碍的LVAD者也可能出现GFR的下降[16]。
图8 按LVAD器械策略、疾病严重程度和器械流量分组的平均eGFR随时间的变化。（A）按基线器械策略或随访结束时是否已心脏移植的状态所区分的，eGFR随时间的变化；（B）按基线INTERMACS分组划分的平均eGFR随时间的变化；（C）斜率反映了eGFR随时间的变化率（来源：Circulation：Heart Failure. 2014;7:68-75.）
研究者们已提出几种假说来解释LVAD植入后肾功能恶化的原因，其中之一认为这与右心室RV功能障碍有关。正如我之前也写过的，RV受损后充盈压增加，与左心室LV充盈压不成比，引致肾功能障碍[17]。这也是LVAD术前的CVP:PCWP升高，同时亦为LVAD后RV衰竭预测因素之一的原因。
图9 366名急性失代偿性心力衰竭ADHF且接受全因死亡随访的患者中，RAP/PCWP四分位数的增加与生存率降低显著相关。即使对年龄、性别、MAP、RAP、心脏指数CI、PVR和对数转换eGFR进行多变量调整后，最高的RAP/PCWP四分位数仍与死亡风险增加独立相关（来源：Circulation：Heart Failure. 2014;7:68-75.）
LVAD后血清肌酐升高的另一个可能机制为，泵植入后自身动脉系统因缺乏搏动而出现的结构变化。2015年美国研究者针对LVAD植入者主动脉壁组织样本的分析显示，与非LVAD植入的心脏捐赠者相比，LVAD植入者主动脉壁硬度增加、壁厚增加[18]。这一结论也在试验动物身上得到了验证。但是虽然存在这些证据，临床上并未发现持续血流泵和脉动泵，这两种不同的血流方式对肾功能存在不同影响的报道。
图10 美国研究者的报道中，代表性的Movat Pentachrome染色主动脉横切面比较，（A）HF患者；（B）HF植入LVAD的患者。可见LVAD患者主动脉壁的总厚度增加，主要以外膜为主；胶原蛋白含量较高，弹性蛋白和粘液基质含量减少（来源：Circulation: Heart Failure. 2015;8:944-952.）
第三个可能的原因是LVAD相关溶血，所引起的肾小管损伤。如果流经泵的红细胞因剪切应力而破坏，释放血红蛋白和铁进入全身循环，即可通过炎症或沉淀来损伤肾脏。
最后一个可能的解释是，由于这些患者的肌酐水平被低估了，因此基线的GFR可能是被高估了的结果。HF患者因虚弱和肌肉减少，使得肌酐生成减少，而基线GFR多是通过肌酐计算公式得出的，如下图11。当LVAD植入后，患者的整体健康状况改善、食欲增强、肌肉含量增加，反应在公式上反而出现了GFR一定程度的下降。但这需要进一步的研究证实。
图11 肾小球滤过率GFR的计算公式，其中Scr代表血清肌酐（来源：https://www.calculatorall.com/gfr-calculator.）
LVAD与肾脏替代治疗RRT
如前所述，严重肾功能不全的患者通常并不考虑植入LVAD。然而，一部分LVAD术后的患者因肾功能障碍可能需要RRT。Columbia University Medical Center的研究者们，对2004-2015年间植入连续流LVAD的患者，根据术后是否接受RRT治疗分为两组，发现在11.6%的RRT患者中，他们的基线肾功能明显较差、血红蛋白较低、蛋白尿增多。GFR<40mL/min/1.73m2，尿蛋白/肌酐>=0.55mg/mg是CF-LVAD植入后需要RRT的重要预测因素[19]。
图12 美国研究者单中心报道中显示的，连续流LVAD植入后RRT的发生率和预后（来源：Circulation：Heart Failure. 2016;9:e002897.）
RRT的选择策略方面，腹透（Peritoneal dialysis，PD）在对利尿剂无效的晚期HF和容量超负荷患者的治疗过程中，表现出有希望的效果[20]。且相比血透（Hemodialysis），PD无需反复进入血管床，降低了血液感染的可能性，尤其对于易感的LVAD患者。但也要看到，虽然有部分的病例报道，但LVAD后PD相关的临床证据仍很欠缺。
图13 一名50多岁美国女性，因CRS先后使用了Impella和HM II，因血透过程中反复低血压输注白蛋白，改为PD，其肌酐水平有所改善、尿量增加。在LVAD植入3个月后，该患者可停止PD，并寻求进一步的心脏移植（来源：Kidney Med. 3(3):438-441.）
另一方面，血透虽然与感染相关，但仍是目前LVAD患者最常用的透析策略。理论上终末期肾病患者应建立动静脉瘘（Arteriovenous fistula，AVF）通路，但这点在并没有搏动血流的LVAD患者中存在着很大的争议。据报道，球囊辅助对此类患者AVF的建立可能有效[21,22]，但这些通路的成熟度、功能和预后仍不清，也没有随机对照试验的数据用以佐证。
总结
在接受LVAD治疗的晚期HF患者中，肾功能障碍很常见。由于基线肾功能障碍与不良预后相关，因此对肾功能受损的HF患者，要在LVAD前仔细地评估与筛选。另一方面，虽然LVAD植入后可出现肾功能受损，但LVAD本身对终末器官灌注和肾血流存在有益影响，大多数的患者的GFR也会有所改善，因而需要综合考虑。LVAD后的RTT中，血透最常见，但此时血压和容量负荷程度较难评估，透析人员的操作很有挑战性。
总而言之，
肾脏功能对HF患者的影响是巨大的，
特别是需要长期RRT的患者，
往往需要
多学科联合
团队来
进行最佳决策与管理。
本文著作权归属于首都医科大学北京安贞医院心内科的刘彤教授，请勿擅自转载和引用。
引用文献：
1.
Ajith Nair, Harveen Lamba. Left ventricular assist devices and renal ramifications. Journal of the American Heart association. 2023;12:e028450.
2.
Palak Shah, Melana Yuzefpolskaya, Gavin W. Hickey, et al. Twelfth interagency registry for mechanically assisted circulatory support report: readmissions after LVAD. Ann Thorac Surg. 2022 March;113(3):722-737.
3.
