EGFR敏感突变不可切除III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，长期以来面临治疗选择有限的困境。多年以来放化疗（CRT）是标准疗法，但仍难以满足临床需求。LAURA研究在EGFR敏感突变不可切除III期NSCLC患者中取得了里程碑式的进展，标志着此类患者治疗模式的重大转变。此外LAURA研究也为未来治疗策略的优化提供了多方面的重要启示。【肿瘤资讯】特邀
中南大学湘雅二医院肿瘤中心吴芳教授
解析LAURA研究进展及其带来的影响和意义。
里程碑式LAURA研究为EGFR敏感突变不可切除III期NSCLC带来治疗新路径
约20-30%的NSCLC患者在诊断时已处于局部晚期III期，其中约60-90%为不可切除的III期疾病。目前，不可切除III期NSCLC的标准治疗方案是同步放化疗（CRT）或同步放化疗序贯巩固免疫治疗。然而，对于EGFR敏感突变的患者，巩固免疫治疗的获益有限；且与EGFR野生型相比，III期EGFR敏感突变NSCLC患者在根治性放化疗后的无进展生存期（PFS）更短或相似，同时还具有较高的远处转移风险。因此，EGFR敏感突变不可切除III期NSCLC亟需更有效的治疗模式，尤其是能够控制全身微转移的治疗方案。
第三代EGFR-TKI奥希替尼能够高效、选择性地抑制EGFR敏感突变及T790M突变，并具有良好的颅内活性。目前，奥希替尼已成为EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线优选方案，同时也是可切除IB-IIIA期EGFR敏感突变NSCLC患者的标准辅助靶向治疗。奥希替尼在晚期和早期NSCLC中的疗效和获益已得到多项大型临床研究的证实，并获得国内外权威指南的推荐。
基于其在晚期和早期NSCLC中的显著疗效，研究者进一步探索了奥希替尼在局部晚期不可切除EGFR敏感突变NSCLC中的潜力。在这一背景下，
LAURA研究应运而生。作为首个探索EGFR-TKI巩固治疗用于EGFR敏感突变不可切除III期NSCLC的大型临床研究，LAURA研究填补了这一领域的空白。2024年ASCO大会上，LAURA研究中期分析结果公布并同步刊登于
NEJM
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，引起了全球学者的热烈反响和广泛关注。该研究为EGFR敏感突变不可切除III期NSCLC患者提供了新的治疗模式和治疗选择。
卓效卓著：奥希替尼巩固治疗降低疾病进展风险达84%，PFS HR低至0.16
LAURA研究
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是一项全球多中心、双盲、安慰剂对照的III期随机临床试验，旨在评估根治性放化疗后奥希替尼作为巩固治疗用于EGFR敏感突变III期不可切除NSCLC患者的疗效和安全性。研究纳入全球多家中心的216例根治性放化疗后疾病未进展的患者，按2:1比例随机分配至奥希替尼组或安慰剂组。主要终点为盲态独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS），关键终点包括总生存期（OS）等。
主要结果显示，奥希替尼组和安慰剂组患者的基线特征均衡可比。此次分析时，总数据成熟度为56%。相较安慰剂组的5.6个月，
奥
希替尼组显示出显著的中位PFS获益，达到39.1个月，较安慰剂显著延长了33.5个月，HR值低至0.16，疾病进展或死亡风险降低达84%
（P<0.001），奥希替尼组和安慰剂组的1年、2年PFS率分别为74% vs 22%、65% vs 13%；生存曲线在早期即显示出分离，且持续整个随访期。在所有的预设亚组中，均观察到奥希替尼组较安慰剂与整体人群一致且明显的获益趋势（HR 0.16-0.48）。研究者评估的中位PFS与BICR评估的结果一致，奥希替尼组和安慰剂组的中位PFS分别为38.9个月 vs 7.3个月（HR=0.19）。
安全性结果显示，奥希替尼组3级或以上不良事件的发生率为35%，安慰剂组为12%。奥希替尼组和安慰剂组中放射性肺炎（大多数为1-2级）的发生率分别为48% vs 38%。未出现新的安全性信号。
LAURA研究结果表明：
在EGFR敏感突变不可切除III期NSCLC患者中，放化疗后使用奥希替尼巩固治疗可带来显著的PFS获益，且奥希替尼巩固治疗耐受性良好，未出现新的安全性信号。
结果支持，奥希替尼巩固治疗可作为EGFR敏感突变不可切除III期NSCLC患者根治性放化疗后未进展患者的标准治疗方案。
主任医师，教授，博导，美国斯坦福大学访问学者
国家优秀青年医师
肿瘤大数据智能化应用湖南省工程研究中心 副主任
以通讯作者在Nature Medicine等杂志发表论文
ASCO、 ESMO及WCLC等国际会议口头/特邀报告
国际肺癌研究协会（IASLC）分期及预后小组 成员
中华医学会肿瘤学分会青委会 委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗（MDT）专委会 委员
中国免疫学会肿瘤免疫与生物治疗分会 委员
湖南省医师协会肿瘤医师分会青委会 会长
湖南省老年医学学会肿瘤研究与转化分会 主委
美国斯坦福大学中国访问医师协会 主席
LAURA研究中期分析显示：
奥希替尼巩固治疗显著改善了EGFR敏感突变不可切除III期NSCLC患者的PFS，降低患者疾病进展或死亡风险达84%（HR=0.16）。这一结果与ADAURA试验中可手术NSCLC患者接受辅助奥希替尼的DFS获益相当（II期HR=0.17，IIIA期HR=0.12）。
值得注意的是，NCCN指南已推荐LAURA模式用于EGFR敏感突变不可切除III期NSCLC患者。
尽管目前OS数据尚未成熟，但基于PFS的显著改善，奥希替尼可推荐作为EGFR敏感突变不可切除III期NSCLC患者同步放化疗后的巩固治疗。
LAURA试验作为一项III期、双盲、安慰剂对照研究，首次证实了在EGFR敏感突变不可切除III期NSCLC患者中，CRT后奥希替尼巩固治疗可显著延长PFS，HR低至0.16。研究结果在数值上优于现有标准治疗方案HR值，PACIFIC研究中度伐利尤单抗为不可切除III期NSCLC巩固治疗的HR为0.52。
此项研究结果标志着EGFR敏感突变局部晚期不可切除III期NSCLC治疗模式的重大转变，具有改变临床实践的重要意义。
在研究设计方面，LAURA试验采用安慰剂作为对照，原因在于虽然度伐利尤单抗既往已获批用于不可切除III期NSCLC患者，但其在EGFR敏感突变患者中的疗效有限，这也凸显了EGFR敏感突变不可切除III期NSCLC患者长期以来缺乏有效疗法的现状。
基于LAURA研究的成功，FDA和NMPA均已扩展奥希替尼适应症，为这一患者群体提供了新的治疗选择，填补了此类患者的临床治疗空白。
LAURA试验取得了显著成果，但同时也揭示了一些需要深入探讨的问题。例如，研究发现，同步放化疗后，少数患者（不到10%）即使未使用奥希替尼也能实现长期无病生存。这表明，无限期使用奥希替尼可能对部分患者有益，尤其是在预防颅内转移方面，但同时也会增加潜在副作用和治疗成本。因此，如何在确保疗效的同时减少不必要的风险和负担，是未来需要解决的关键问题。
未来研究方向：
①开发更精准的治疗策略，以优化奥希替尼的治疗时长、疗效和安全性：探索超灵敏残留肿瘤检测方法，如ctDNA检测或更灵敏的成像技术，以识别可安全停药的患者。监测停药患者的早期进展迹象，及时重启治疗。探索生物标志物指导的适应性治疗，部分患者可获益于“药物假期”，以提高生活质量和疗效，同时减轻经济负担。②拓展研究领域：LAURA研究为EGFR敏感突变患者提供了重要数据，但其他驱动基因变异（如EGFR少见突变、ALK/ROS1融合等）的不可切除III期NSCLC患者的策略仍需进一步研究。③探索“三明治”治疗模式（诱导治疗+手术/根治性CRT+维持治疗）或新辅助免疫治疗联合EGFR TKI模式，有望进一步提高局部晚期EGFR敏感突变NSCLC患者的疗效和获益。
