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Cell Stem Cell | 胆固醇合成增加促进多发性硬化症的神经毒性

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-11-02 08:24

正文

撰文 | 一只鱼

多发性硬化症是一种炎症性自身免疫性疾病，进展型多发性硬化症（PMS）是该疾病的晚期形式，表现为持续的神经元丢失导致的慢性神经功能障碍。PMS患者的脑部病灶中可以检测到衰老的神经前体细胞，但是这些细胞在PMS病理中的作用仍不清楚。

近日，来自英国剑桥大学的Stefano Pluchino研究团队在Cell Stem Cell上发表题为Increased cholesterol synthesis drives neurotoxicity in patient stem cell-derived model of multiple sclerosis的文章，发现用PMS患者的成纤维细胞诱导得到的神经干细胞（iNSC）具有衰老、炎症和高代谢水平表型，并且这种高代谢水平与胆固醇合成增加相关，用药物抑制胆固醇合成可以改善PMS iNSC的神经毒性分泌组，增强其细胞保护功能。

研究人员首先利用从PMS患者皮肤获得的成纤维细胞诱导的iPSC形成的神经干细胞（iNSC）验证了其衰老表型，由于iPSC重塑会导致表观组的年轻化，他们接下来利用直接重编程技术来产生维持衰老相关标记的细胞系，发现细胞衰老的标志物CDKN2A等显著升高。然后他们进行了蛋白质组分析，发现在PMS iNSC细胞系中上调或下调的蛋白主要是炎症信号和代谢相关蛋白，并具有较高的代谢水平。为了寻找导致这种高代谢状态的原因，他们检测了葡萄糖、乳酸、谷氨酰胺和丙酮酸的水平，发现在PMS iNSC细胞系中细胞外葡萄糖水平显著降低，细胞外乳酸水平显著升高，而谷氨酰胺和丙酮酸水平与对照组相似。然后他们进行了同位素示踪实验，发现在PMS iNSC细胞系中糖酵解、磷酸戊糖途径和TCA循环更活跃，且来自于葡萄糖的脂肪酸从头合成和脂肪酸去饱和水平增加，导致不饱和脂肪酸累积，并且胆固醇水平也明显升高。为了进一步研究PMS iNSC细胞系中产生的脂质前体的命运，他们对细胞及其条件培养基进行了脂质组学分析，发现多种脂类水平升高，其中最明显的是胆固醇酯，脂滴也明显累积。于是他们用辛伐他汀（SV，一种通过抑制HMGCR活性从而降低胆固醇水平的药物）处理细胞，发现可以降低脂滴和胆固醇酯的含量。

接下来他们对PMS iNSC细胞系的条件培养基进行了了蛋白质组分析，发现衰老相关分泌表型（SASP）因子升高，这些SASP因子具有神经毒性，并鉴定到6个显著升高的转录因子E2F1、EGR1、WT1、SP1、c-JUN和JUNB，并且其中一些转录因子受胆固醇调控。最后他们用SV药物抑制HMGCR活性，发现可以使PMS iNSC细胞系的神经毒性分泌组恢复到正常。