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【有机】郝宏东/周文明课题组与黎后华课题组Nat. Commun.：海洋Cyclopianes二萜家族全合成及抗炎靶点机制解析

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2025-01-13 08:09

正文

天然产物长期以来是小分子创新药物研究的重要来源，但是相关研究一直受限于天然产物可及性低、以及直接靶标确证和作用机制解析研究匮乏等瓶颈。因此，针对复杂天然产物开展全合成及后续靶点和机制解析研究具有重要的科学意义。近日， 西北农林科技大学 化学与药学院 郝宏东/周文明 课题组与 北京大学黎后华 课题组开展合作， 在海洋Cyclopianes二萜家族全合成及抗炎靶点机制解析领域取得进展 ，相关研究成果在 Nature Communications 上发表。

Cyclopianes类天然产物是一类主要来源于海洋内生真菌的二萜天然产物（图 1 ），具有独特的6/5/5/5四环并环结构，包含3-4个全碳季碳手性中心，并在A、B、D环具有不同的氧化修饰，因此如果实现多个季碳中心以及碳环骨架的高效构建和氧化态的精准调控在合成上具有极大的挑战性。同时Cyclopiane二萜具有良好的生物活性，例如conidiogenone B对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有显著抗菌活性（MIC = 8 mg/mL）， conidiogenone C则对HL60细胞具有较强的细胞毒性（I C ₅₀ = 38 nm），12β-hydroxy conidiogenone C则表现出优异的抗炎活性。复杂的分子结构及优异的生物活性吸引了合成化学家的广泛关注。

图1. Cyclopiane二萜天然产物

此前兰州大学涂永强院士课题组利用半频哪醇重排为关键反应完成了conidiogenone、conidiogenol和conidiogenone B的首次全合成，并修正了该家族天然产物的绝对构型 ( Angew. Chem. Int. Ed . 2016 , 55 , 4456-4460)。随后美国芝加哥大学Snyder课题组以“季碳导向的全合成”这一合成概念完成了该家族6个天然产物的全合成 ( Nature 2019 , 569 , 703-707)。北京大学深圳研究生院翟宏斌课题组则以串联的Nicholas/Pauson-Khand反应及Danheiser环戊烯环化为关键反应完成了conidiogenone、conidiogenol和conidiogenone B的全合成（ Angew. Chem. Int. Ed . 2020 , 59 , 16475-16479）。韩国科学技术院的Han和Lee课题组利用串联的环加成反应完成了该家族6个天然产物的全合成 ( Chem 2023 , 9 , 1270-1280)；近日，北京大学药学院徐正仁课题组则运用化学-酶法策略，首先利用合成生物学手段高效获得cyclopianes二萜骨架前体，进一步通过后期化学酶组合氧化策略完成了10个cyclopianes二萜的集体合成（ Angew. Chem. Int. Ed. 2024 , e202419092 ）。

考虑到目前已分离报道的25种cyclopianes二萜中21个成员其D环具有不同的氧化度，因此西北农林科技大学 郝宏东/周文明 课题组 以具有四环骨架的环戊烯酮25为关键中间体，从而通过后期修饰的方式完成具有高氧化度cyclopianes二萜家族分子的全合成 （图 2 ）。具体的合成过程从Weiland-Miescher酮出发，通过四步反应制备1,6-烯炔 12 ，随后通过分子内Pauson-Khand反应制备环戊烯酮 12 ，同时完成C5位全碳季碳手性中心的构建；再进一步制备炔丙酯 13 后，利用张立明课题组所发展的金催化Nazarov环化反应，可以高度立体选择性的实现环戊烯酮的构建。随后发现以具有多个手性中心的化合物为底物进行Nazarov环化反应时，通过改变炔丙酯结构单元的手性，可以调控所生成的环戊烯酮的立体化学（正文Table 2），而不是依赖于底物控制，为该反应在复杂天然产物全合成的进一步应用奠定基础。

在快速实现四环骨架的构建后，通过条件筛选，发现通过烷基化反应和Nagata试剂介导的共轭加成可以实现D环两个全碳季碳手性中心的构建，并随后采用涂永强院士课题组所发展的策略完成对A环的修饰，从而实现12β-hydroxy conidiogenone C的全合成。从同一中间体 43 出发，通过将酮羰基转化为三氟甲磺酸烯醇酯后，利用常压氢化实现了酮羰基还原为亚甲基的转变，进而完成了 conidiogenone C和conidiogenone K的全合成。

图2. Conidiogenones C, K和12β-hydroxy conidiogenone C的全合成

在此基础上，北京大学药学院 黎后华 课题组 针对合成获得的cyclopianes二萜展开进一步活性评价和靶点机制研究 ，并发现conidiogenone C在LPS刺激RAW264.7细胞中具有显著抑制干扰素基因（Ifnb、Mx1）mRNA水平的活性，进一步设计合成了conidiogenone C的小分子探针，并利用定量化学蛋白质组学，鉴定出59个潜在靶点蛋白。

免疫相关GTP酶家族M蛋白1 (IRGM1) 是调节先天免疫和炎症反应的重要蛋白，在炎症信号通路中发挥重要作用。通过Pull down实验确证IRGM1 是conidiogenone C的直接作用靶标蛋白，并且通过纯蛋白位点质谱，发现conidiogenone C可与IRGM1共价结合，其结合位点为半胱氨酸残基C373、C374与C375。进一步分子机制研究揭示了conidiogenone C是通过激活 IRGM1 介导的线粒体自噬来维持炎性巨噬细胞的线粒体质量控制，从而抑制 I 型干扰素的产生。IRGM1 是线粒体 DAMP 介导的自身炎症的守护者。该研究发现conidiogenone C是 IRGM1 的第一个小分子激动剂，为后续研究 IRGM1 生物学功能及在自身免疫性疾病（IBD、银屑病、SLE 等）的治疗方面奠定基础（图3）。

图3. Conidiogenone C的抗炎作用靶点和机制解析

该研究成果得到国家自然科学基金项目、国家重点研发计划和西北农林科技大学双一流经费的大力支持。相关研究成果近日发表于 Nature Communications 。西北农林科技大学研究生 李甜、戴元昊 和北京大学研究生 姜珊、吴霞 为该论文的共同第一作者。 郝宏东 副教授、 黎后华 研究员和 周文明 教授为本文的共同通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Total synthesis and target identification of marine cyclopiane diterpenes

Tian Li, Shan Jiang, Yuanhao Dai, Xia Wu, Huihui Guo, Liang Shi, Xueli Sang, Li Ren, Jie Wang, Lili Shi, Wenming Zhou, Houhua Li & Hong-Dong Hao

Nat. Commun ., 2024 , 15 , 10851, DOI: 10.1038/s41467-024-55189-8

导师介绍

郝宏东

【有机】郝宏东/周文明课题组与黎后华课题组Nat. Commun.：海洋Cyclopianes二萜家族全合成及抗炎靶点机制解析

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