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慢性病患者常面临长期频繁用药的困扰。以常见的糖尿病为例，患者在使用胰岛素维持血糖稳定时，往往需要每天多次皮下注射。而且，短效药用于慢性病治疗存在剂量波动大等局限性，例如胰岛素的注射量、注射时间等通常需要严格遵循医嘱，否则容易造成低血糖，发生安全风险。
因此，
开发长效缓控释系统、提升慢性病临床药物治疗有效性与安全性
，对于满足患者的长期治疗需求非常重要。目前微球等长效给药系统能够实现药物缓释，提供较稳定的血药浓度，但如何进一步
简化工艺、提升载药量、降低成本并实现精准控释
，已成为长效药物制剂创新研发的热点。
日前，浙江大学药学院、金华研究院和先进药物递释系统全国重点实验室的顾臻教授和王金强研究员团队在学术期刊《自然·纳米技术》（
Nature Nanotechnology
）发文，报道了
一种新型长效给药的平台技术——模拟细胞核核膜的聚合物膜封闭系统，具有
工艺简单、载药量提高和药物分子零级线性缓释
的特点
。实验显示，利用该药物晶体/粉末覆膜技术开发的智能胰岛素晶体覆膜物注射制剂，可进行长期血糖控制，
在糖尿病小鼠模型上实现一次注射，调节血糖水平超过1个月；
在40多公斤的1型糖尿病猪模型上，连续5次注射维持正常血糖3周以上
。
论文介绍，这种基于药物晶体或粉末的聚合物覆膜物，能够实现药物分子的零级线性缓释；在此基础上，聚合物膜中可引入病理信号响应的微域，从而根据相关疾病的生物标志物浓度精准释放药物，在体内维持长期稳定的血药浓度，以增强慢性病治疗的便捷性和精准性。
该研究以胰岛素晶体为模型药物，以1型糖尿病为疾病模型，开发了长效控制血糖的智能胰岛素晶体覆膜物。
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覆膜药物晶体/粉末的制备（a）、零级缓释（b）、生物标志物响应性释放（c）和血药浓度（d）示意图（图片来源：研究团队提供）
具体来说，研究人员首先在胰岛素晶体表面原位聚合形成一层厚度约为200 nm、孔径小于4 nm的聚多巴胺膜。由于微孔的尺寸限制，胰岛素以恒定速率（零级释放）缓慢释放，其零级释放速率可以通过覆膜次数进行控制。作者指出，
该研究首次实现在低含量载体材料（4.5%）下，胰岛素负载量高于90%，同时能够线性且缓慢释放胰岛素
。
随后，研究人员在聚合物膜中嵌入
PLL（
多聚赖氨
酸
）-FPBA（
4-羧基-3-氟苯硼酸
），形成
葡萄糖和酮体双响应
微域，实现胰岛素晶体的响应释放。在体外释放实验中，智能胰岛素晶体的胰岛素释放速率随葡萄糖浓度的升高而增大。值得注意的是，除葡萄糖响应外，智能胰岛素晶体的释放速率与β-羟基丁酸（体内酮体的主要成分之一）浓度呈正相关，表现出酮体响应胰岛素释放特性。在高血糖或血酮水平时，葡萄糖和β-羟基丁酸会与聚合物膜微域中FPBA特异性结合，膜电位变负，聚合物链之间静电排斥作用增强，导致聚合物膜孔道增大，胰岛素释放加快；而在低血糖或血酮水平时，膜电位恢复正常，胰岛素以零级特性缓慢释放。
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智能胰岛素晶体的葡萄糖和酮体响应胰岛素释放示意图（图片来源：研究团队提供）
在1型糖尿病小鼠模型中，在一次给药后，
糖尿病小鼠维持正常血糖长达38天，是市售长效甘精胰岛素的117.2倍
，且未发现低血糖风险。两次连续注射的结果显示，智能胰岛素晶体可重复注射，且对治疗效果不会产生影响。
研究人员在不同治疗时间分别测定了智能胰岛素晶体的体内血糖响应胰岛素释放性能。在治疗后的24天内，通过腹腔注射3g/kg的葡萄糖溶液，1型糖尿病小鼠的血清胰岛素浓度随血糖水平同步变化，证明其在体内具有长期的葡萄糖响应胰岛素释放特性。
此外，通过腹腔注射0.83g/kg的β-羟基丁酸溶液，研究人员发现治疗组小鼠体内血糖水平随血酮升高而降低，血清胰岛素浓度随血酮升高而升高，在体内也证明了智能胰岛素晶体具有酮体响应胰岛素释放性能。
据论文作者介绍，
该技术首次实现了以酮体为生物标志物的胰岛素响应性释放
。智能胰岛素晶体对酮体的响应能力可以在不同条件下发挥优势。例如，在接受钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂治疗的1型糖尿病患者中，已报道过正常血糖下酮体形成的案例。
酮体响应胰岛素释放可以防止致命性酮血症（糖尿病并发症）的发展
。
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1型糖尿病小鼠模型接受智能胰岛素晶体注射治疗，体内胰岛素水平、血酮和血糖水平的变化结果（图片来源：研究团队提供）
在大动物模型（1型糖尿病猪）上，这种智能胰岛素晶体的治疗效果和体内糖响应同样得到验证。与未经治疗组相比，
连续5天注射智能胰岛素晶体可使1型糖尿病猪的血糖维持正常水平长达3周
。
研究人员进一步评估了智能胰岛素晶体的生物安全性。从苏木素-伊红染色和马松三色染色结果上可以看出，注射部位几乎没有发现中性粒细胞浸润，且未观察到明显的纤维性包膜。注射部位材料面积随时间推移逐渐减小，且在注射后4个月时几乎减小到可忽略的程度。在注射部位周围的细胞因子水平较低，与正常皮肤组织之间没有显著差异。治疗组小鼠的血细胞计数和血浆生化指标未发生显著变化。
这些结果表明，
血糖响应性智能胰岛素晶体覆膜物注射制剂可将胰岛素治疗时长提升至以月为单位，显著提高外源胰岛素替代治疗的有效性和安全性，为长效胰岛素制剂的临床转化提供了新策略
。此外，不仅是胰岛素，
该药物晶体/粉末覆膜技术可发展为长效药物递释平台，用于包覆其他小分子或生物大分子药物，治疗不同种疾病
。
《自然-纳米技术》期刊同时配发“研究简报”（Research Briefing），对该创新药物制剂重点介绍。徐建昌博士和博士研究生张扬为该工作第一作者。
参考资料：
[1] Jianchang Xu et al., A bioinspired polymeric membrane-enclosed insulin crystal achieves long-term, self-regulated drug release for type 1 diabetes therapy. Nature Nanotechnology (2025) Doi: https://doi.org/10.1038/s41565-025-01860-0
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