【高分综述 057】定义癌前病变：癌症社区的重大挑战

• 癌症研究领域中，对“癌前病变”的定义是一个基本且具有挑战性的问题，它指的是在分子和表型上与正常组织有所区别，但尚未完全转变为癌症的早期肿瘤发展阶段。

• 尽管癌前病变细胞在组织学上与相应的正常细胞和侵袭性癌细胞有所不同，但定义癌前病变对于研究和临床社区来说仍是一个挑战。

• 专家推荐提供了一个概念性框架，用于定义基于分子、病理、临床和流行病学标准的癌前病变，目的是推进我们对最初变化的理解，并在最早的时间点进行干预。

癌前病变的定义

• 癌前病变通常指的是肿瘤发展的早期阶段，与正常组织在分子和表型上有所区别，导致异常细胞至少部分自我维持，并在正常细胞增殖和生存的细胞信号之外发挥作用。

固体肿瘤的癌前病变

• 从临床角度来看，定义癌前病变存在许多挑战。癌前病变表明组织病变存在发展成癌症的增加风险，但 并不绝对预示 组织的最终命运，因为许多病变可能保持休眠、缓慢进展甚至消退。

• 术语癌前病变有时也用来表示组织发展成癌症的总体倾向，因为它可能代表一个“领域效应”，即那些不符合临床癌前病变定义的组织可能仍然有更高的随后发展成癌前病变或癌症的风险。

• 由于许多癌前病变难以以足够的准确性和可靠性检测，因此预测其自然历史可能很困难。然而，基于观察性和其他实证研究，对于某些癌症类型，可以估计发病率、患病率和进展风险。

• 值得注意的是，这些关于癌前病变的流行病学数据不仅取决于实际或真实的流行率，还取决于通过筛查计划检测这些癌前病变的能力。因此，对于已经建立筛查计划的癌症（例如，乳腺癌和结直肠癌），癌前病变的流行率更高且定义更明确，因为通过筛查有更高的检测倾向。

血液系统恶性肿瘤的癌前病变

• 在血液系统癌症的研究中，对癌前病变的识别和描述取得了显著的进展。例如，单克隆B细胞淋巴细胞增多症（MBL）和意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）是血液系统恶性肿瘤的明确定义的癌前病变。

• MBL和MGUS作为血液系统恶性肿瘤的明确定义的癌前病变，几十年前就被描述出来，随后的纵向研究和随访帮助确定了发展为明显血液系统恶性状态的增加风险。

• 与MBL和MGUS相比，2014年确定的与血液系统恶性肿瘤风险相关的CHIP（不确定潜力的克隆性造血）定义为血液中单个克隆细胞的过度表达。三组研究同时发表了大型测序数据，证明了大约30,000个个体中存在由突变驱动的克隆性造血的存在。

• MBL不是癌症，但其存在被认为增加了发展为CLL（慢性淋巴细胞白血病）的机会，因为在一小部分个体中（大约每年1-2%），MBL会发展为明显的CLL。

• MGUS这个术语被用来表示一种癌前病变状态，使得一些患者在随访中发展为多发性骨髓瘤或相关疾病。

• 后来，为了描述那些发展为多发性骨髓瘤的可能性更高的患者，发展出了“冒烟型骨髓瘤”（SMM）这个术语。它目前被定义为在没有骨髓瘤相关器官功能障碍（如骨质疏松性骨病变、肾功能衰竭或淀粉样变性）的情况下，存在克隆性浆细胞的≥10%或血清单克隆免疫球蛋白峰值（M峰值）的≥3 g dl⁻¹

专家小组的目标和方法

• 专家小组的会议目的是开发一个当代的工作定义或框架，用于定义癌前病变，以便更好地理解癌前病变的生物学特性，并迅速将这些知识转化为可操作的癌症风险预测、预防和拦截努力。

• 小组由来自学术界、政府、工业和专业组织的大约70名专家组成，他们具有全球多样性的专业知识，包括癌症研究、癌前病变、分子生物学、病理学、临床和流行病学等领域。

• 在科学团队内部讨论后，不同的观点被整合成一个概念性框架，旨在支持研究，推进对癌前病变状态和向癌症进展的理解，并为风险预测和潜在的有效干预措施提供信息。

• 提出的框架认识到癌前病变不是一个静态状态，因此定义需要能够适应从癌前病变到癌症的一系列中间病变和阶段，并且不受限于当前的技术和方法。

定义癌前病变的框架

组织病理学特征对定义癌前病变至关重要

• 与正常组织相比，可检测到的形态学变化通常提供了最明显的特征，并且可能伴随着其他变化，例如分子、代谢和微环境变化，这些在实体癌症中也可能看到。

• 对于血液系统恶性肿瘤，这些分子或其他血液中的变化可能就足够了。

• 定义还必须考虑用于确定、表征和量化癌前病变变化的方法，包括用于识别诸如核形态变化等级等进展性异常的方法，这些传统上被分类为异型增生（例如，核大小增加、核仁大小和/或数量增加、核多形性增加和染色质变化）或其他中间状态。

癌前病变的生物学需要与结果联系起来

• 癌前病变从正常组织发展而来，涉及向侵袭性癌症的转变，这在不同的时间尺度上发生，并且风险水平不同。

• 除了组织学变化外，还存在于分子变化，这些可以作为替代标记来改善进展风险的预测。

• 更敏感的全基因组或全外显子组测序技术最近使得对实体肿瘤的癌前病变进行大规模研究成为可能，这一壮举之前由于组织稀缺和通过活检获得的组织质量不佳而受到限制。

定义癌前病变应纳入PME中的变化

• PME与TME不同，它包括由致癌基因组变化的微环境的调节。

• 癌前PME是复杂的、演变中的生态系统，其中癌前细胞居住并与之相互作用，包括细胞外基质（ECM）和其他细胞，如免疫细胞、成纤维细胞和内皮细胞。

• PME的变化，如免疫细胞群、基质细胞组成和细胞状态的变化，以及ECM蛋白的产生，通常发生在癌症之前，并可能通过发挥主导的促肿瘤效应来促进癌症进展。

定义癌前病变应整合空间组学数据

• 癌前病变不是一个静态状态，因此定义需要适应一系列中间病变和阶段，这些病变和阶段在从癌前病变到癌症的进展过程中。

定义癌前病变需要具有临床相关性

• 从临床角度来看，术语“癌前病变”理想情况下应该用来描述具有发展成侵袭性疾病高潜力的病变或状态。

• 尽管理想情况下如此，但由于缺乏明确标准来定义什么是高潜力，以及进展到致命疾病的自然历史通常被已建立的治疗方式中断，因此这并不容易实现。

从分子或病理学角度检测到的许多传统上被认为是癌前病变的病变，可能被视为正常衰老的后果，其发展为症状或致命疾病的潜力低至不存在。

癌前病变的综合特征

定义癌前病变的框架描述了创建定义的一般特征，但这些特征以复杂、相互联系和动态变化的方式表现出来。在癌症生物学中，以“癌症标志”为指导原则，理解促进侵袭性疾病的分子机制，癌前病变的特征也可以与这些指导原则对齐。

层级性

• 复杂的生物系统可以被划分为层级结构，每个层级由不同的组分或子单元组成，它们协同工作以执行不同的生物功能。

• 每个器官都由具有特定生理角色的复杂组织组成。每种复杂组织由不同类型细胞按特定空间架构排列组成。每种细胞类型由分子过程的组合构成，这些分子过程传达不同的表型功能。

• 类似地，各种标志和使能特征出现在生物学层级的的不同层次，可以在下一个层级诱导标志的出现。例如，分子层面上驱动基因的体细胞突变可以赋予细胞层面的表型，如增加的增殖或对凋亡的抵抗。重要的是，癌症是一个进化过程，这种竞争发生在细胞层面。

组合性

• 之前的癌症发展模型表明，遗传驱动事件的逐步积累足以解释癌症的启动和进展。

• 这些模型可以从两个方面进行扩展。首先，对癌前和肿瘤组织的分析表明，体细胞突变本身不能完全解释在癌细胞中观察到的多样化的异常状态。

• 其他类型的可遗传分子变化，如表观遗传变化，或影响适应度景观的相互作用，如旁分泌信号，可以在细胞层面诱导癌症标志。

• 其次，可能需要细胞标志的组合来达到每种癌症类型的不同组织学模式。例如，虽然某些基因的体细胞改变可能足以诱导增加增殖等细胞标志，但这并不一定会导致组织学变化。

纵向性