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通过游离DNA表观基因组特征分析实现对异位肾细胞癌的检测与监测

医学界肿瘤频道 · 公众号 · · 2024-11-23 19:38

正文

*仅供医学专业人士阅读参考

血浆表观基因组分析助力精准诊断异位肾癌

异位肾细胞癌（tRCC）是一种侵袭性肾癌亚型，通常由涉及TFE3基因的融合驱动。由于与其他肾细胞癌（RCC）亚型的组织学特征存在重叠，tRCC经常被错误分类。因此，迫切需要开发准确诊断这种分子特征独特的疾病的方法。最近，通过血浆染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）对循环肿瘤DNA（ctDNA）进行表观基因组分析已成为检测和分子分型癌症的强大工具，并可能为实现分子融合的更敏感和特异性检测提供可能。本研究^[1]旨在通过cfDNA的表观基因组分析，在血浆中检测tRCC，并将tRCC与肾透明细胞癌（ccRCC）区分开来。

研究方法

通过RNA-seq、甲基化DNA免疫沉淀测序（MeDIP-seq）和ChIP-Seq，对4个tRCC和5个ccRCC细胞系进行了特异性于tRCC与ccRCC的差异表达基因、甲基化区域和调控元件（REs）的鉴定。收集来自转移性tRCC患者的16份血浆样本、来自ccRCC患者的12份血浆样本和9份来自健康个体的血浆样本。进行了超低通量全基因组测序（ulpWGS）以推断ctDNA比例（TF），并进行了cfMeDIP-seq、H3K4me3/H3K27ac cfChIP-seq进行表观基因组分析。将来自细胞系分析的tRCC特异性区域的信号进行了汇总，用于每种标记。使用受试者工作特征曲线下面积（AUROC）评估分类性能。

研究结果

总体而言，通过ulpWGS，16份tRCC样本中有8份和12份ccRCC样本中有5份的TF超过3%。与健康样本相比，所有tRCC样本在tRCC特异性启动子和tRCC特异性REs处的H3K4me3和H3K27ac cfChIP-seq信号均显著更高（p<10^-6，AUROC=1）。此外，在tRCC样本中，与ccRCC相比，血浆中的H3K27ac信号在tRCC特异性REs处也显著更高（p<10^-4，AUROC=0.95）。MeDIP-seq无法区分tRCC和ccRCC。

研究结论

尽管所分析的多数tRCC血浆样本的TF低于3%，但所有样本均可基于cfChIP与健康样本区分开来。H3K27ac cfChIP-Seq还能够区分tRCC与ccRCC。cfDNA的表观基因组分析似乎是检测tRCC和将其与ccRCC/健康血浆区分开来的有力工具，对诊断和治疗指导具有潜在意义。

总结

本研究针对tRCC这一具有独特分子特征的侵袭性肾癌亚型，提出了一种创新的检测方法。鉴于tRCC与其他RCC亚型在组织学上的相似性导致的误诊问题，研究者们转向了血浆表观基因组分析，特别是针对ctDNA的分析，以期实现更精确的诊断。

研究首先通过RNA-seq、MeDIP-seq和ChIP-Seq等技术，对tRCC和ccRCC细胞系进行了深入的对比分析，鉴定出了两类癌症之间的差异表达基因、甲基化区域和REs。随后，研究者收集了来自tRCC患者、ccRCC患者和健康个体的血浆样本，进行了ulpWGS和表观基因组分析，包括cfMeDIP-seq和H3K4me3/H3K27ac cfChIP-seq。

结果显示，尽管多数tRCC血浆样本的ctDNA比例较低，但H3K4me3和H3K27ac cfChIP-seq信号在tRCC特异性启动子和REs处显著升高，使得tRCC样本能够与健康样本明确区分开来。而且，H3K27ac cfChIP-Seq还能够有效区分tRCC与ccRCC，但MeDIP-seq未能达到这一效果。

综上所述，本研究表明，基于cfDNA的表观基因组分析，特别是H3K27ac cfChIP-Seq，是一种有力且敏感的工具，可用于检测tRCC并将其与ccRCC和健康血浆区分开来。这一发现不仅为tRCC的精准诊断提供了新的思路，也为未来的治疗指导提供了潜在的生物标志物。随着技术的不断进步和研究的深入，这一方法有望在肾癌的个体化治疗中发挥更大的作用。

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参考文献：

[1].Karl Semaan,et al.Detection and monitoring of translocation renal cell carcinoma via epigenomic profiling of cell-free DNA.

本材料由辉瑞提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于推广目的。

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