个性化治疗为个体患者提供量身定制的治疗方案，以最小化治疗相关的副作用并改善预后。特别是，内源性细胞、外源性细胞和细菌细胞可以被设计，以实现精确的疾病诊断和个性化治疗，利用不同细胞类型固有的和工程化的功能和特性。
威斯康星大学麦迪逊分校胡全银和浙江大学顾臻团队
概述了工程化细胞在治疗和诊断领域的应用和进展。
1.主要内容：
细胞工程策略简要概括了几种主要的细胞工程方法，包括
基因工程、生物缀合、细胞融合、细胞内药物装载、细胞膜包裹、细胞背包和细胞表面涂层。
基因工程：
使用CRISPR-Cas9、TALEN等技术进行精确的基因编辑。
生物缀合：
通过共价或非共价键将细胞与生物分子或材料结合，如使用点击化学将血小板与造血干细胞结合。
细胞融合：
通过化学或物理方法促使不同细胞融合，形成具有新功能的杂交细胞。
细胞内药物装载：
将药物封装在细胞内部，利用细胞的自然运输机制进行药物递送。
细胞膜包裹：
使用细胞膜包裹纳米颗粒，以提高生物相容性和靶向性。
细胞背包：
在细胞表面附加纳米颗粒或其他载体，用于递送药物或其他分子。
细胞表面涂层：
在细胞表面添加一层特殊的材料来改善细胞的特定性能。
图1 细胞工程策略
准确及时的疾病诊断通常依赖于一个或多个诊断程序，这些程序通常涉及检测特定的生物标志物和成像技术。然而，早期诊断通常仍然具有挑战性，因为症状不明显和/或疾病相关的生物标志物变化微小。特别是，在疾病部位产生的生物标志物可能在体液中的循环时间有限并发生稀释，因此需要高度敏感的方法来检测低浓度的生物标志物。此外，
生物标志物也可能在健康组织中被检测到或缺乏特异性，这就需要鉴定多个生物标志物来进行诊断。细胞可以被工程化，以作为具有高灵敏度和特异性的诊断工具。
细胞作为生物传感器:
展示了工程化哺乳动物细胞和细菌细胞如何被设计成对特定生物标志物敏感的生物传感器。
这些传感器可以将检测到的生物标志物浓度转换为可检测的信号，如荧光信号或分泌物（例如白细胞介素-2）。
细胞成像系统:
描述了如何将成像试剂加载到细胞中或工程化细胞以进行目标成像。
讨论了不同的成像模式，包括正电子发射断层扫描（PET成像）、荧光成像、光声成像和磁共振成像。
图2 诊断用工程细胞
细胞工程正在被探索用于个性化治疗方法，特别是在精准医学领域，用于治疗癌症、传染病、心血管疾病、纤维化、糖尿病和自身免疫疾病
。
例如，蛋白质药物（如免疫检查点阻断抗体）可以结合到血小板表面。在小鼠模型中，对可手术切除的肿瘤（如乳腺癌、结肠癌或黑色素瘤）进行外科切除后，随后的炎症刺激激活血小板释放微粒，使抗体在肿瘤手术床上积累。此外，细胞背包可以调节肿瘤微环境中的免疫反应。
基于基因工程的治疗
基于基因工程的治疗利用先进的基因编辑技术，如CRISPR-Cas9和TALEN，对细胞进行精确的基因改造，以治疗疾病，这包括在β细胞模拟细胞中设计合成回路以感应血糖并释放胰岛素，光遗传学工程化细胞产生胰岛素或胰高血糖素样肽-1，以及利用CAR工程化细胞治疗非癌症疾病，如心脏纤维化，通过重新编程T细胞识别并靶向纤维化细胞，从而为糖尿病、心血管疾病和自身免疫疾病等提供了创新的治疗策略。
基于生物缀合的治疗
基于生物缀合的治疗通过将不同功能的细胞或分子结合在一起，发挥协同效应，例如将益生菌与能够减轻重金属中毒的细菌结合，或者在肿瘤治疗中将抗PD1抗体装饰的造血干细胞和血小板结合，以增强免疫疗法的效力，还包括利用点击化学策略增强免疫细胞对肿瘤部位的渗透，以及将血小板与治疗性干细胞结合，促进干细胞向损伤部位的浸润，为癌症、传染病和心血管疾病等多种疾病提供了一种多功能的治疗方法。
基于细胞融合的治疗
血小板也可以与其他类型的细胞融合，以将它们导向特定的疾病部位。例如，具有抗炎作用的M2型小胶质细胞在神经保护中扮演着重要角色，因此正在被探索作为中风治疗策略。为了将小胶质细胞靶向到脑血管损伤，它们可以与血小板膜融合。在小鼠缺血性中风和再灌注损伤模型中，与未修饰的小胶质细胞相比，融合了血小板膜的小胶质细胞在受损大脑中的保留率更高。经过修改的小胶质细胞可以进一步结合IL-4背包，引导它们极化为M2表型，从而改善小鼠的生存和行为恢复。
基于细胞内药物装载的治疗
具有吞噬能力的细胞类型通常会对感染、炎症或肿瘤部位产生反应并迁移至这些区域，这可以用来治疗疾病。例如，利用中性粒细胞针对炎症的能力，这些细胞可以被装载紫杉醇（PTX），并在小鼠胶质瘤模型中切除肿瘤后选择性地靶向剩余的肿瘤病灶。此外，纳米颗粒可以由M1型巨噬细胞运输，穿越小鼠胶质瘤模型中的血脑屏障。因此，巨噬细胞和小胶质细胞可能被探索用于向大脑输送治疗剂。
基于细胞膜包裹的治疗
纳米材料可以被包裹在细胞膜中，用于治疗肿瘤、感染、糖尿病以及其他疾病。这种策略也可以与膜融合技术结合，来准备混合膜包裹的纳米颗粒；例如，通过融合红细胞和肿瘤细胞所创建的混合膜已被探索用作肿瘤疫苗，以及用于光热疗法和化疗。此外，涂有巨噬细胞膜的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒可以在小鼠模型中作为解毒的诱饵，用于治疗细菌性败血症。而且，来自肺泡细胞膜的纳米级囊泡能够中和SARS-CoV-2病毒，并在猕猴模型中保护对应的细胞。
基于细胞背包的治疗
基于细胞背包的治疗策略涉及将纳米颗粒或其他类型的货物附着在细胞表面，以增强或赋予细胞新的治疗功能。这些细胞背包可以装载多种药物，如酶、抗生素、抗炎或抗癌药物，并通过与细胞载体的协同效应发挥作用。例如，通过装载细胞因子如干扰素-γ，可以引导巨噬细胞向抗肿瘤表型（M1）发展，从而在肿瘤微环境中发挥免疫调节作用。此外，细胞背包还可以设计为响应特定环境信号释放药物，提高治疗效果并减少副作用。这种策略不仅增强了细胞治疗的靶向性和灵活性，还扩展了其在治疗纤维化疾病、自身免疫疾病和移植物抗宿主病等方面的应用潜力。
基于细胞涂层的治疗
基于细胞涂层的治疗策略主要被开发用于治疗炎症性肠病，并且可能扩展到消化道其他疾病。这包括利用主客体化学原理制备的益生元包被的益生菌芽孢，它们已在小鼠结肠癌模型中进行了测试。此外，具有抗氧化功能的聚合物和前药可以整合到涂层材料设计中。干细胞也可以通过涂层来调节它们的命运，例如间充质干细胞可以用藻酸盐水凝胶涂层，以增强它们的持久性和存活能力，从而提升它们的免疫调节能力，用于调节炎症、促进组织修复和再生，或分化为不同类型的细胞，如在心血管疾病、糖尿病和纤维化治疗中的胰岛细胞。
图3 用于治疗的工程细胞
2.全文总结
本文全面审视了工程化细胞治疗的现状与未来，指出全球市场预计将显著增长，尽管目前只有少数产品获批。文章强调了基于基因工程的多种细胞疗法正在积极研发中，
这些疗法通过提高细胞的靶向性、持久性和治疗潜力，展现出治疗癌症和多种疾病的潜力
。
同时，
文章也提出了临床转化过程中需考虑的设计、安全性、可重复性和制造等关键因素，并探讨了如何通过提高工程化细胞的特异性和安全性来优化治疗策略。
文章还
讨论了生产规模化、成本效益、质量控制以及长期存储和稳定性的挑战，强调了遵守良好生产规范和自动化技术在提高生产效率和降低成本中的重要性。
文章来源：
https://www.nature.com/articles/s44222-024-00198-x
