不可成药靶点的魅力有多大？
就KRAS抑制剂而言，自从在肺癌中发现KRAS突变以来，KRAS巧妙利用癌细胞的突变异常狡猾多变，发展出各种耐药机制，让众多靶向药失去了效力。针对该潜力靶点，安进、BMS也等一众MNC一直在奋力角逐。
即便全球首个KRAS抑制剂Sotorasib（AMG 510）自2021年获得批准上市后发生了历史性的突破，但仍然无法高枕无忧。一是FDA肿瘤药物咨询委员会高票认为确证性试验不靠谱，二是销售不及预期，
KRAS抑制剂的命运仍悬而未决
。
而不同的不可成药靶点，也有各自的不幸。
SHP2作为另一潜力靶点，尽管市面上暂无获批药物，但仍斩获来自艾伯维、赛诺菲、BMS、等MNC的交易并购。但出人意料的是，
以上MNC均在交易后不到5年的时间纷纷退回SHP2抑制剂。
近日，Relay在向美国证券交易委员会（SEC）提交的一份盘后文件中披露，基因泰克“选择无故终止协议”，退回Relay Therapeutics的SHP2抑制剂GDC-1971/RLY-1971。本次已经是第四家被MNC退回SHP2抑制剂。同时此次相比于前面三家“有理由”退回，基因泰克本次的“无理由”退回更为SHP2抑制剂的未来蒙上了一层不确定性。
图源：SEC.GOV官网
SHP2作为一种磷酸酶，能够对底物蛋白去磷酸化，是调控细胞功能的重要分子。目前研究表明SHP2作为包括
Ras-Raf-MEK-ERK、JAK-STAT、PI3K-AKT-mTOR和PD-1/PD-L1通路
在内的多种信号通路的汇聚节点，其过度活化与癌症和自身免疫性疾病的发生密不可分。
尤其自PD-1抗体药物上市后，仍有大部分患者肿瘤组织中无明显的T细胞浸润或存在大量的免疫抑制性巨噬细胞，也就是所谓的“冷肿瘤”，导致肿瘤患者对其响应不佳或很快产生耐药。虽然业界一直在努力寻找可与PD-1联用的新肿瘤免疫靶点，但此前备受关注的LAG3、TIGIT等都没有迎来预期中的进展。
但SHP2多面手的能力却为各种肿瘤联合治疗方案奠定了理论基础。鉴于SHP2抑制剂能够同时作用于T细胞和巨噬细胞，最大化激活抗肿瘤免疫反应，将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，进一步提高PD-1疗效，并克服PD-1耐药。因此
围绕着“后PD-1”时代新的治疗策略，加之2016年诺华的SHP099取得突破，更是为此后SHP2抑制剂按下加速键，成为当下的热门癌症靶点之一
，各大MNC都开始活跃在SHP2抑制剂的研发、交易活动中。
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2018年7月，
Revolution与赛诺菲
联合开发的口服SHP2变构抑制剂，赛诺菲以5000万美元的预付款，超5亿美元开发和注册里程碑付款，囊括RMC-4630的全球独家许可授权；
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2020年6月，
艾伯维
以4500万美元首付款，8.1亿美元里程碑付款和一定比例销售分成，从
加科思
引进了两款SHP2抑制剂的全球权益；
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2020年12月，
Relay Therapeutics与罗氏旗下基因泰克达成合作
，以开发和商业化RLY-1971。根据协议条款，Relay 将获得7500万美元的预付款，并有资格获得额外2500万美元的近期付款，以及有望高达6.95亿美元的里程碑付款以及全球净销售额分成；
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2022年5月，
BridgeBio与BMS
就SHP2抑制剂BBP-398达成了合作，该药将与Opdivo联合，用以治疗具有KRAS突变的晚期实体瘤患者。根据协议，BMS需要支付9000万美元的预付款，以及8.15亿美元的监管、开发和销售里程碑付款。
但无一例外的是，以上与MNC达成合作的SHP2抑制剂均在5年不到的时间被先后退回。其中艾伯维与赛诺菲的退回原因均出于“
对其产品组合优先事项的整体战略决策”。
尤其艾伯维，在2023年退货的数量已高达5起。毕竟在这一年的伊始，药王修美乐就在美国市场迎来了第一个生物类似药的竞争，且一上市的价格仅为修美乐的一半。另外其2023 Q1财报显示修美乐收入同比下滑24.3%，仅为35.41亿美元，作为其收入主要来源的免疫产品，全球收入也同比下降7.8%至55.87亿美元。
面对如此窘境，在平稳度过的基础上快速下一个增长引擎是艾伯维的当务之急。而对于需要漫长时间并付出大量财力物力的“不可成药”靶点的研发，被退回也是无奈之举。
加科思全球领跑，贝达、
奕拓医药加
速抢滩
国内药企为SHP2抑制剂正名
上文提到，相比于前面三家“有理由”退回，基因泰克本次的“无理由”退回为SHP2抑制剂蒙上了一层阴霾，让人不得不猜测SHP2抑制剂是不是个坑？毕竟MNC的一举一动作为创新药研发的风向标，从疯狂买入到先后退出一共用了不到5年的时间，风向转变如此之快，让一众看客纷纷摸不到头脑。
而曾被“退货”的加科思却用实力证明，是金子总会发光的。
加科思开发的
JAB-3312作为全球第二个获得美国FDA批准进入临床开发的SHP2抑制剂同类项目
，在与赛诺菲达成合作时是仅次于诺华的存在。距离2023年7月被赛诺菲“分手”仅3个月的时间，加科思就在ESMO上发表口头报告，以亮眼的数据找到了SHP2极具潜力的上市路径——与KRAS G12C联用。
这一数据的发布，直接改变了现有SHP2研发局面。
与同类药物的二期临床试验给药剂量（20-40mg）相比，JAB-3312因其剂量更低（每日仅1-8mg），安全性更强，潜在的脱靶毒性低。
而今年
2月19，加科思宣布其自主研发的SHP2抑制剂JAB-3312与KRAS G12C抑制剂戈来雷塞联合用药在中国获批注册性Ⅲ期临床试验，也使JAB-3312一跃成为
全球首个与KRAS G12C抑制剂联合用药获批进入Ⅲ期注册性临床研究的SHP2抑制剂
。一举超越此前进度最快的诺华公司，成为SHP2抑制剂进展全球第一。
此外，国内
贝达药业、奕拓医药
也在积极布局SHP2抑制剂。2021年，
奕拓医药
的SHP2变构抑制剂ET0038片获得CDE两项临床试验默示许可，拟开发用于治疗MAPK信号通路异常的晚期实体瘤。同年5月，该药已在美国获得IND许可。
2022年，
贝达药业
开发的SHP2抑制剂BPI-442096片获得两项临床试验默示许可，拟开发用于KRAS G12、BRAF Class 3、NF1LOF突变以及RTK突变、扩增或重排等基因异常的晚期实体瘤患者。
