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模式识别受体（
PRRs
）是一类先天免疫受体，是病原体相关分子模式（
PAMP
）的传感器；同时PRRs还可以识别响应压力或组织损伤而释放的内源性分子，从而充当损伤相关分子模式（
DAMP
）的传感器。Toll样受体（
TLR
）是识别许多病原体衍生大分子的PRR，TLR激活导致转录因子核因子-κB（
NF-κB
）和干扰素调节因子（
IRFs
）的激活，分别产生促炎细胞因子和I型干扰素（
IFNs
）。
TLRs是I型跨膜蛋白，由胞外结构域中的富含亮氨酸重复序列（
LRR
）、单个跨膜结构域和参与信号衔接分子募集的细胞质Toll/IL-1受体（
TIR
）结构域组成。人类表达10个功能性TLR（
TLR1至TLR10
），TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6位于细胞膜上，在那里它们识别病原体表面的分子成分。TLR3、TLR7、TLR8和TLR9存在于细胞内内涵体膜上，在那里它们介导核酸的识别。
TLR形成异二聚体或同源二聚体作为触发信号的手段，细胞外和内体TLR的外结构域序列都是同源的，这一特征与它们识别的配体的多样性形成鲜明对比。配体区分的一种模式依赖于TLR外结构域中存在残基的差异，然而氨基酸变异和异二聚体的形成只能为识别不同的TLR配体提供有限的支持。因此，必然存在另一种反映TLR配体组成复杂性和多样性的机制，以确保正确的PAMP检测和自我/非自我区分。
特定的辅助蛋白或辅因子可以发挥这一作用：它们是
TLR
功能所必需的，它们与
TLR
或
TLR
配体相互作用，辅助
TLR
的激活。由于它们在
TLR
功能中的重要作用，靶向这些辅助蛋白可能有利于旨在操纵
TLR
激活用于治疗应用的策略。
LBP
LPS结合蛋白（
LBP
）是一种481个氨基酸的糖蛋白，与来源于革兰氏阴性菌外膜的脂多糖（
LPS
）具有高亲和力。在细胞对LPS的应答过程中，LBP主要起催化作用，即LBP将LPS单体从其多聚体中转运到CD14，加速LPS与 CD14的结合，1个分子LBP可促使上百分子LPS与CD14结合，介导TLR4对LPS的反应性。
此外，LBP还可以与脂磷壁酸（
LTA
）、肽聚糖和脂肽结合并将其转移到CD14，这表明LBP不仅可以帮助TLR4的功能，还可以帮助TLR1、TLR2和TLR6的功能。因此，LBP介导了对来源于革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的PAMP的先天免疫反应。
MD2
MD2是一种160个氨基酸的糖基化可溶性蛋白，与TLR4的细胞外结构域结合，它是体内TLR4依赖性LPS反应所必需的。TLR4-MD2的晶体结构显示了MD2如何促进TLR4的功能：LPS将其六条脂质链中的五条埋入MD2的疏水口袋中，两个MD2-LPS复合物对于桥接两个TLR4分子至关重要。由于TLR4-MD2异二聚体中的两个
TLR4分子具有有限的直接相互作用，MD-2对于TLR4的配体结合和二聚化都是必不可少的。
CD36
CD36是在脂筏中发现的B型清道夫受体家族的双跨膜糖蛋白。CD36与TLR2-TLR6异二聚体的功能有关，CD36增强了对某些TLR2-TLR6配体的免疫反应。在体内，CD36的缺乏会导致革兰氏阳性金黄色葡萄球菌感染的易感性增加。此外，CD36还通过TLR4-TLR6异二聚体的组装介导对氧化低密度脂蛋白（
oxLDL
）和淀粉样β纤维的炎症反应。
CD36如何介导TLR2-TLR6和TLR4-TLR6的功能尚不完全清楚，但CD36的C末端似乎起着重要作用。酪氨酸激酶LYN与CD36之间的相互作用需要CD36的残基460-463，抑制LYN激酶活性会损害CD36与TLR4-TLR6的结合，并阻断NF-κB对oxLDL的激活。因此，将LYN募集到CD36的C末端对于形成功能性TLR4-TLR6-CD36信号复合物非常重要。
CD14
CD14是一种375个氨基酸的富含亮氨酸的糖蛋白，以可溶形式存在于血液中，或作为
髓系细胞上的糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定膜蛋白存在。CD14与多种TLR配体相互作用，增强其激活TLR的能力。重组CD14的直接结合研究表明，CD14具有结合多种微生物产物的不同寻常的能力，包括LPS、肽聚糖、Pam3CSK4、polyI:C和CpG
DNA。
CD14首先与TLR4介导的免疫反应有关，作为对LPS的反应，CD14是TRIF依赖性信号传导所必需的，在低剂量下是MyD88依赖性信号转导所必需的。CD14还增强了对内体TLR配体polyI:C、咪喹莫特和CpG
DNA的免疫反应，CD14可能促进核酸的普遍内化。
CD14除了结合多种配体的能力，还介导了TNF的产生，以响应TLR2-TLR6配体MALP2、LTA、酵母聚糖A和Pam2CSK4，并参与了TLR介导的对各种病毒的免疫反应，CD14究竟如何参与这些过程仍有待确定，但和LPS和核酸类似，CD14可能介导配体与几种TLR的相互作用。
TRIL
TRIL
是一种由
811
个氨基酸组成的
I
型跨膜蛋白，在其细胞外结构域中含有
12
个重复的富含亮氨酸序列。
研究表明，
TRIL
介导
TLR3
和
TLR4
信号，但不介导
TLR2
或
TLR9
信号。
TRIL
与
LPS
、
TLR3
和
TLR4
免疫共沉淀，表明
TRIL
参与配体递送。
Granulin
颗粒蛋白（
Granulin
）是一种富含半胱氨酸的糖基化多功能蛋白，可以与TLR9相互作用。添加外源性颗粒蛋白前体可增强RAW巨噬细胞对合成寡脱氧核苷酸CpG-B和CpG-C的TNF分泌。在Grn-/-小鼠中，CpG ODN与TLR9的结合受损，因此颗粒蛋白可能有助于CpG递送到溶酶体隔室。这些结果表明，颗粒蛋白有助于CpG的递送，以促进TLR9反应。目前尚不清楚颗粒蛋白是否与表面受体相互作用，以及是什么决定了TLR9对CpG-B和CpG-C而不是CpG-a的反应增强。未来的研究应澄清这些问题，并确定TLR9激活需要哪种形式的颗粒蛋白。
HMGB1
高迁移率族蛋白B1（
HMGB1
）家族的成员是与染色质相关的核蛋白，参与DNA的转录调控。HMGB1是该家族中研究最多的成员，通过与其受体TLR2、TLR4和晚期糖基化终末产物受体（
RAGE
）的相互作用介导促炎功能。
HMGB蛋白可能是核酸先天免疫反应的普遍介质。HMGB1结合DNA和RNA，以响应TLR3、TLR7和TLR9的激活，是I型IFN和促炎细胞因子产生所必需的。HMGB1首先被描述为TLR9辅因子，因为它能够结合CpG DNA，与TLR9相互作用，并增强TLR9对CpG的内体递送。外源性添加HMGB1可增强DC和巨噬细胞对CpG的IFN-α和促炎细胞因子的产生。IFN-α的分泌依赖于HMGB1与RAGE的相互作用，RAGE是TLR9的“被动”受体辅因子。HMGB1是TLR9对CpG DNA反应所必需的，由于其结合DNA的能力，可能会加剧自身免疫性疾病。
LL37
LL37
是
TLR9
辅因子，与
pDCs
中自身
DNA
向
TLR9
的递送有关。
LL37
是一种长
37
个氨基酸的两亲性肽，在丝氨酸蛋白酶切割其前体后被激活。
LL37-DNA
复合物对
DNA
酶的降解具有抗性，并被
pDCs
内化，定位于早期内体，从那里介导
TLR9
依赖性
IF
N-α的产生。目前没有证据表明LL37和TLR9之间存在直接相互作用，这表明LL37在细胞损伤的情况下可能主要作为DNA递送分子。LL37也被证明可以与自身RNA形成复合物，并将这些复合物递送到pDCs，以产生TLR7和TLR8依赖的IFN。LL37在TLR驱动的反应
中对宿主防御是否重要仍有待确定。
Gp96和PRAT4A
Gp96是介导蛋白质折叠的HSP90家族伴侣的内质网（
ER
）同源物。Gp96普遍表达，并作为专性可溶性同二聚体存在，每个单元由N端ATP结合结构域、高电荷中间结构域和C端二聚结构域组成。gp96的靶点数量有限，包括整合素、血小板糖蛋白复合物和TLR。TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR7和TLR9的功能需要gp96。gp96介导TLR的折叠和成熟，然而gp96究竟在哪个阶段干预TLR折叠，以及如何干预的，尚不清楚。
PRAT4A是一种普遍存在且高度保守的可溶性ER管腔蛋白。与gp96类似，PRAT4A对ER中多种TLR的成熟很重要，PRAT4A和gp96协同工作，以确保TLR的正确折叠。
UNC93B1
UNC93B1是一种ER驻留糖蛋白，是内体TLR反应所必需的。研究表明，UNC93B1与TLR3、TLR7、TLR8、TLR9相互作用，内体TLR的跨膜结构域控制着与UNC93B1的结合。核酸感应TLR必须通过其跨膜结构域与UNC93B1相互作用，以便UNC93B1可以介导其递送到内溶酶体，在那里它们可以结合并响应各自的配体。
AP3
适配蛋白3（
AP3
）是TLR9运输机制的必需成分。AP家族的成员是四聚体蛋白，它们介导分泌和内吞途径中膜蛋白的选择。AP3由四个亚基组成：δ、μ3A、β3A和σ3，负责将DNA/RNA招募到内体中，以输送到溶酶体和溶酶体相关细胞器（
LRO
）。
组织蛋白酶
TLR9
在到达内溶酶体隔室时进行蛋白水解处理，也可能在具有低
pH
值和蛋白酶的早期内体中进行。
处理
TLR
的蛋白酶必须与
TLR9
相互作用，因此被认为是辅因子。
组织蛋白酶
K
