T细胞运动的5个驱动因素

闲谈Immunology · 公众号 · · 2024-08-15 08:16

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炎症组织中白细胞的三维运动是受组织ECM、趋化信号、粘附信号的可用性和分布的调控。这些引导线索之间的平衡将决定最有效的迁移模式。

1. 趋化因子

趋化因子在T细胞招募的组织特异性和选择性中起着核心作用。

它们通过与GPCRs结合来引导迁移。GPCRs启动信号级联，激活整合素并调节肌动蛋白细胞骨架的重构。最初的T细胞进入炎症组织，或跨内皮迁移（TEM），是由内皮细胞和糖萼表面的固定的趋化因子引导的。储存在内皮细胞胞内囊泡中的内皮内趋化因子可以引导TEM。

趋化因子的固定化是通过与 磺化糖胺聚糖（GAGs） 结合来实现的，如硫酸肝素，它们共价地附着在内皮细胞相关的基质上。 GAGs是一种带负电荷的线性多糖，由于其长度、组成和乙酰化和磺化模式的不同 ，具有令人难以置信的多样性。

它们能够与趋化因子等其他带电分子相互作用，这使它们成为趋化剂可用性和稳定性的关键调节因子，从而塑造了趋化因子梯度的性质。内皮细胞顶端和基底外侧之间的硫酸肝素的陡峭梯度为内皮细胞和周细胞释放的趋化因子的趋化梯度模式提供了一种机制，这可以驱动TEM的定向迁移。需要注意的是，免疫细胞可以通过非血管途径进入某些内脏器官，并可能受到不同的组织进入机制的调节。

在组织中，有各种各样的GAG主要附着在ECM的核心蛋白上（肝素/硫酸肝素、硫酸软骨素/硫酸皮肤蛋白、硫酸角蛋白和透明质酸），尽管透明质酸也可以被发现“游离”或非ECM结合。这些GAG的表达水平在炎症组织、慢性感染和自身免疫中显著增加。趋化因子的突变降低了它们与GAG结合的能力，使白细胞迁移消失，这突出了趋化因子-GAG相互作用的重要性。趋化因子可能存在于可溶性和GAG结合形式之间的动态平衡中，并会根据特定的寡聚状态而变化。

越来越多的证据表明，介导受体相互作用的趋化因子信号残基也参与了GAG结合，这表明GAG结合的趋化因子可能不能直接激活迁移白细胞的受体。相反，趋化因子-GAG结合可能在炎症组织中作为一个局部储存库，以保持趋化因子的显微解剖位置和寿命，否则趋化因子很容易从诱导部位扩散出去。

GAG中趋化因子的释放是如何被调节以告知细胞迁移的，目前还不清楚。在炎症过程中，GAG可以通过肝素酶等酶从其蛋白聚糖主干中释放出来，这可能会改变与游离趋化因子的结合的比例。新释放的可溶性趋化因子可能有助于趋化性的局部微调以调节细胞运输，尽管这尚未为白细胞迁移得到证明。

2. 整合素

淋巴细胞表达大量的整合素，介导细胞-细胞和细胞-基质之间的相互作用。效应T细胞上的LFA1（αLβ1）和VLA4（α4β1）整合素分别通过与ICAM1和VCAM1结合来介导TEM，这两种整合素在炎症组织的血管内皮上表达上调。一旦进入组织内，基质结合整合素的表达可以促进与ECM的相互作用，并控制炎症部位的迁移和定位（见下文中的ECM的物理和力学特性部分）。

特异性是由α和β亚基配对决定，这些整合素结合许多ECM蛋白质：如层粘蛋白（α1β1，α2β1，α3β1，α5β1，αVβ1/β3，α6β1，α7β1），纤维胶原（α2β1，α3β1），Arg-GlyAsp（RGD）基序包含在许多ECM蛋白质，例如纤维连接蛋白和层粘连蛋白（α5β1，αVβ3，αVβ5，αIIbβ3），和蛋白质表达的组织屏障，例如钙粘蛋白（αEβ7）。整合素结合的亲和力可以通过细胞外线索来增强，如趋化因子依赖的构象变化和增加的配体诱导的聚集。

整合素的大型局灶粘连似乎与T细胞展示的阿米巴快速迁移不相容。值得注意的是，尽管在没有整合素的情况下有可能移动，但在正常生理和病理条件下，主动迁移的白细胞不太可能不断地暴露于整合素配体。T细胞在面对压倒性的配体和趋化因子激活信号时，如何调整它们对这种整合素结合活性的敏感性，目前还不清楚。主动迁移的T细胞可能形成小的、高度动态的局灶粘连，提供足够的摩擦力，使细胞在整合素介导和非整合素介导的细胞迁移模式之间快速来回移动，以优化速度和组织覆盖。

如果不是间质迁移本身所必需的，整合素配体提供了重要的定位信号。 穿过基底膜是白细胞组织进入的限速步骤 。基底膜的组成随着毛细血管后小静脉的长度而变化，可以决定组织进入，低层粘连蛋白α5位点是CD4+ T细胞（表达α6β1 integrin）进入中枢神经系统的首选位点。

3. ECM的物理和力学性能

ECM 3D超微结构提供了一个物理支架，促进或限制对炎症组织区域的进入，并作为呈现趋化信号（如上所述）和生长因子的动态平台。

细胞因子 ，如肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素-γ（IFNγ）和转化生长因子-β（TGFβ），以及炎症组织中释放的蛋白酶 调节ECM密度、组成和“刚度” 。因此，迁移的白细胞面临着一个高度可变的炎症环境。

然而，由于无法实时可视化观察细胞外基质和迁移的T细胞，无法了解T细胞是否直接与基质连接、在附着在基质上的细胞上移动还是在细胞之间移动的基本问题也没有得到解决。

炎症还可以改变组织基质的刚度或弹性，影响在T细胞迁移时施加的机械力，以及用于感知这种变化的受体，这一过程被称为机械感应。一般来说， 由于从软到硬的基质的牵引力增加，细胞倾向于向更硬的环境移动 。

4. 抗原或趋化因子介导的阻滞

炎症组织中的T细胞迁移是由正迁移信号和负阻滞信号之间的平衡形成的，通常被认为是 T细胞受体（TCR）（“stop”） 和 趋化因子（“go”）信号强度 之间的平衡。这种竞争在体外得到了很好的证明，其中TCR诱导的迁移阻滞可以被一些（但不是所有的）趋化因子信号所覆盖。T细胞阻滞依赖于 LFA1-ICAM1 介导的粘附和TCR信号，导致前沿肌动蛋白细胞骨架的快速变化，微管组织中心的重新定位，并在T细胞和APC之间的界面形成稳定的免疫突触。

在分子水平上，目前尚不清楚停止和去信号是如何被优先排序的，因为TCR和趋化因子受体通常共享共同的下游信号中间体。

在炎症部位，APC表面的 同源抗原-MHC复合物 是一个强大的 停止信号 。

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