签发时间：2022-6-30；公示时间：2022-7-19
签发机构：药物审评与研究中心
公司：Bioiberica, SAU
所在国家/地区：西班牙
主题：cGMP/原料药 (API)/掺假
摘要：Bioiberica SAU成立于1975年，总部位于西班牙巴塞罗那，向全球客户提供一系列人用原料药、兽用药和植物营养产品。该公司以肝素钠原料药起家，在人用原料药领域的主要产品还包括硫酸软骨素、葡萄糖胺和甲状腺等。在检查中，FDA发现，该公司在重复出现微生物和某三类残留溶剂不合格和OOS的批次之后，通过未充分受控的所谓“返工”工艺进行处理并放行了产品。在警告信中，FDA对于“返工（Reprocess）”与“重新加工（Rework）”的区别进行了论述，并强调了在决定进行“重新加工”前，需要进行哪些评估工作，以及这些评估工作的目的是什么。在完成“重新加工”后，对于产品应进行哪些研究和评估工作，也在此警告信中被重点提及。
这封警告信总结了与原料药 (API) 当前药品生产质量管理规范 (cGMP) 的重大偏差。FDA调查员观察的具体偏差如下（包括但不限于）：
未能建立书面程序，来监控过程和控制可能导致中间体和原料药质量特性变化的加工步骤的性能。
你公司未能为(b)(4) USP原料药的重新加工批次建立适当的监控和控制。2020年和2021年，由于微生物超标或 (b)(4) （3 类残留溶剂）含量结果超高，在你公司工业(b)(4)中，大约有23批(b)(4) USP API被重新加工。使用工业(b)(4)不是(b)(4) USP API既定工艺验证的一部分。该(b)(4)用于将多个批次从(b)(4)重新加工到(b)(4)直到获得可接受的结果为止，调查员对此进行记录。尚未进行任何研究来确定此重新加工步骤的有效性。此外，你公司的工业(b)(4)没有配备实时(b)(4)监控、或(b)(4)摘要来监控(b)(4)的性能。
为确保你公司的重新加工操作能够保持一致的药物质量，一个持续的过程控制监控计划是必不可少的。你公司生产的(b)(4) USP对原料药用于生产治疗(b)(4)的药品。由于这些产品的治疗范围狭窄，正确混合和生产你公司的产品，通过工艺验证进行适当评估，对于防止患者接受不足或过量剂量至关重要。
在回复中，你公司同意对(b)(4)工艺的控制和监控存在不足。此外，你公司承诺验证你们的微生物污染减少工艺。
你公司的回应不充分。你公司的回复反复描述了作为返工执行的附加(b)(4)。但是，使用不属于已验证生产工艺的设备被视为重新加工。此外，你公司未能提供临时措施，以确保你们的生产工艺能够充分减少微生物污染和(b)(4)含量，直到可以进行验证。你公司也未能提供纠正措施，来解决重新加工期间使用的工业(b)(4)缺乏过程控制的问题。
•对(b)(4) USP原料药生产工艺的评估，包括执行的重新加工活动，以确保有一个数据驱动和科学合理的程序来识别和控制所有可变性来源，以便你公司的生产过程始终如一符合适当的质量标准和生产标准。这包括但不限于评估设备对其预期用途的适用性、监测和检验系统中可检验性的充分性、输入材料的质量、每个生产工艺步骤和控制的可靠性，以及再验证生产工艺的需要。
•就尚未充分/完全建立控制状态的上市药品的补救工艺，提供完成工艺性能确认研究的时间表。
• 对你公司生产运营的设计和控制进行全面、独立的评估，并对所有微生物危害进行详细彻底的审查。
未能确保重新加工批次已经过适当的评估和稳定性检验，以表明重新加工物料与原始工艺生产的物料具有同等质量。
重新加工(b)(4) USP原料药批次未置于稳定性考察。在 2020 年和 2021 年，大约 23 批(b)(4) USP原料药批次在工业 (b)(4) 中进行了重新加工，该工业(b)(4)不是你们已验证生产工艺的一部分。由于微生物超标或(b)(4)超高结果，这些批次被重新加工。没有一个重新加工批次被置于稳定稳定性考察，以确保它们的质量与通过验证工艺生产的质量相当。
在你们的回复中，你公司承诺开发杂质谱参数和稳定性指示分析方法。
但是，在你公司提议的行动完成之前，未能提供临时措施。此外，目前市场上的重新加工批次的稳定性尚未评估。
• 实施临时措施，直到纠正和预防措施完成。
• 全面、独立的评估和 CAPA 计划，以确保你公司的稳定性计划的充分性。你公司的整改计划应包括但不限于：
1️⃣在允许分销之前，对在其上市容器密闭系统中进行了重新加工的(b)(4)USP原料药进行的稳定性研究
2️⃣正在进行的计划，每年将每种产品的代表性批次添加到其中，以确定有效期声明是否仍然有效
3️⃣在每个点检验的特定属性的详细定义
• 描述你公司的补救稳定性计划的这些和其他元素的所有程序。
• 重新加工程序，描述了如何评估重新加工批次以确定其与已验证工艺的等效性。
你公司没有足够的持续程序来监控过程控制，以确保稳定的生产操作和一致的药品质量。
有关 FDA 认为工艺验证的适当元素的一般原则和方法，请
参阅 FDA 的指南，工艺验证：一般原则和方法。
（🔎关注本公众号回复如下，获取FDA指南下载链接）
