专栏名称: 高分子科技

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福大杨黄浩教授/张进教授、福医大附一医院吴巧艺主任医师 AFM：氧化应激驱动的多模态抗菌电子皮肤贴片用于慢性伤口实时监测与治疗

高分子科技 · 公众号 · 化学 · 2025-02-24 12:31

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慢性伤口愈合 由于高发病率和相关负担已成为一个全球性关注的健康问题，因此 促进组织重塑并实现对伤口状态的可视化监测，具有 重大意义。传统治疗手段如自体和异体皮肤移植，面临着供体有限以及免疫排斥风险高的困境；临床常用的纱布、绷带等伤口敷料，功能单一，不仅需要频繁消毒与更换，还可能对伤口造成二次伤害。此外，慢性伤口的愈合机制复杂，迫切需要能够精准调控细胞类型与分子机制的新型多功能生物材料。组织工程支架凭借其三维多孔结构，为细胞黏附、增殖、分化提供了良好条件，且具有来源充足、可调节性高等优势；而电刺激也已被证明对伤口愈合过程具有实质性的影响，二者在慢性伤口治疗领域均展现出广阔的应用前景。 然而，现有治疗策略在同步实时监测创面愈合状态方面仍存在一定的不足 。

鉴于此， 福州大学杨黄浩教授、张进教授与福建医科大学第一附属医院吴巧艺主任医师 合作，成功研制出一种新型三层结构电子皮肤贴片（ TENG-gel ）。 TENG-gel 通过将聚二甲基硅氧烷 / 聚四氟乙烯薄膜（ PDMS/PTFE ）、共晶镓铟（ E-GaIn ）以及季铵盐壳聚糖（ QCS ） / 聚丙烯酰胺（ PAAM ） / 海藻酸钠（ SA ） @ 二硫化钼（ M o S ₂ ）纳米片复合水凝胶（ H _QPS @M o S ₂ ）进行逐层整合，基于摩擦纳米发电机的接触 - 分离模式，实现了无线自供电功能。 TENG-gel 具备 出色的多模式抗菌性能 与 炎症控制能力 ， 细菌抑制率高达 96.2% ± 1.5% 。同时， 还能够产生电刺激对伤口微环境进行精细调控，有效刺激细胞活性 并 推动组织重塑，为加速伤口再生创造有利条件 。更为关键的是，温度和应力作为慢性伤口愈合程度的重要评价指标，可基于该电子皮肤贴片在伤口愈合实时监测过程中的电信号变化被间接读取，从而精准反馈伤口愈合的阶段性信息。此外，伤口一旦受到外部环境因素干扰，该皮肤贴片将及时发出警报。总之，这款含有纳米酶的电子皮肤贴片为全球慢性伤口治疗领域的发展注入全新活力，对于医护人员长期高效管理和实时精准监测伤口愈合进程具有重大意义。

该研究近期以“ Multi-Modal Antibacterial E-Skin Patch Driven by Oxidative Stress for Real-Time Wound-Status Monitoring and Integrated Treatment of Chronic Wounds ”为题发表在《 Advanced Functional Materials 》上。

图 1 . 具有多模态抗菌、无线自供电和实时监测特性的 TENG-gel E-skin 贴片用于慢性伤口修复

【 PDMS/PTFE 薄膜的物理和自供电性能 】

为生成加速细胞迁移和增殖、促进伤口愈合的内源性电场（ EF ），研究人员成功制备了一种易于电子转移的 PDMS/PTFE 复合薄膜。通过调整 PDMS/PTFE 的重量比为 100:1 、 50:1 、 10:1 和 5:1 ，成功制备了 4 种性能各异的 PDMS/PTFE 薄膜。实验结果表明，随着 PTFE 添加量增加， PDMS/PTFE 薄膜疏水性和力学性能提升。当重量比为 10:1 时，电输出最佳，综合考虑多种性能，后续实验采用此比例薄膜制备皮肤贴片材料。测试表明， PDMS 薄膜的短路电流（ I _SC ）仅为 11.4 nA ，而 PDMS/PTFE 薄膜的输出电流升高了 3.8 倍（ 43.1 nA ）（图 2F ），这主要是由于 PTFE 的强电子亲和力。具体来说， PTFE 的螺旋 C 链骨架完全被 F 原子覆盖， F 原子具有很强的电负性，与金属原子接触时会吸引电子。此外，作为一种有效的摩擦负性材料，在 PDMS 微结构表面产生微米或亚微米大小的微小 PTFE 毛刺也有助于增强 PDMS/PTFE 薄膜的摩擦电效应，显著提高其电输出性能。 与纯 PDMS 薄膜相比， PDMS/PTFE 薄膜表现出更好的自供电功能以形成内源性 EF ，从而加速慢性伤口的愈合。并且，摩擦电材料在不同的外力作用下展现出不同的输出性能，包括开路电压（ V _OC ）和 I _SC 。在 5 Hz 固定频率下，当施加的外力从 1 N 增加到 5 N 时， I _SC 和 V _OC 分别从 22.4 nA 增加到 97.5 nA ，从 1.0 V 增加到 7.8 V （图 2G ， H ）。图 2I ， J 还显示了 PDMS/PTFE 薄膜在不同工作频率下输出性能的变化。同样，在固定 5 N 的作用力大小下，随着工作频率在 1~5 Hz 范围内的变化， I _SC 值也呈现出逐渐增加的趋势，而 V _OC 值则无显著差异。这是因为工作频率的增加加速了电荷的感应或转移速率，但在外电路内转移的总电荷仍然保持不变。考虑到电输出性能的稳定性是生物电信号、离子转移和细胞增殖的关键因素，将 PDMS/PTFE 薄膜浸泡在不同的溶液中或将其暴露在空气中长达 36 天，展现了其电输出性能的稳定可靠性（图 2 K−N ）。

PDMS/PTFE 薄膜的摩擦电传感机制依赖接触起电，可以用重叠电子云（ OEC ）模型解释（图 2O ）。 PDMS/PTFE 薄膜（材料 A ）和 E-GaIn （材料 B ）在原子尺度上接触之前，它们各自的电子云保持独立。电势将电子紧紧地束缚在特定的轨道上以防止电子的转移。当两种材料紧密接触时，它们的电子云重叠并形成键。一旦施加外力（如压力或摩擦力），键长缩短，导致从最初的单势阱过渡到不对称的双势阱。最终，电子云重叠削弱了原子之间的能量屏障，促进了电子从一个原子转移到另一个原子。 根据 OEC 模型， PDMS/PTFE 薄膜展现出了作为皮肤贴片自供电材料的巨大潜力 。

图 2 . PDMS/PTFE 薄膜的物理特性和电输出性能

【 H _QPS @MoS₂ 的物理性能、光热性能、类过氧化物酶（ POD ）活性及抗菌性能 】

二硫化钼（ MoS₂ ）纳米片通常展现出卓越的光热性能、导电性能、催化活性以及机械强度。具体而言， MoS₂ 纳米片具有可调节带隙，这使 MoS₂ 更适合在生物传感和光学传感等领域应用；此外， MoS₂ 纳米片独特的 S-Mo-S 层状结构与其催化活性相结合，有助于增强复合水凝胶的抗菌性能；更重要的是， MoS₂ 纳米片在水凝胶中的均匀分布赋予了其足够的机械强度以维持水凝胶结构完整性并使其能够承受周围组织施加的压力，从而提高伤口愈合效率。综上所述，研究人员采用液相剥离法，以 L- 赖氨酸作为剥离剂合成了 MoS₂ 纳米片，将其掺入水凝胶中以实现加速伤口愈合并实时监测电信号的功能。

在 808 nm （ 1.5 W cm ⁻² ）的近红外（ NIR ）照射下， H _QPS @MoS₂ 水凝胶的光热响应显著增强，照射 13 min 后， H _QPS @MoS₂ 水凝胶的温度升高（ ΔT = 15.1°C ）比 H _QPS 水凝胶（ ΔT = 0.9°C ）高出 16 倍，光热转换效率为 44. 38 % （图 3B ）。通过 3,3',5,5'- 四甲基联苯胺（ TMB ）比色法证实 MoS₂ 具有类过氧化物酶（ POD ）催化活性，将 H₂O₂ 催化生成具有细胞毒性的羟基自由基（ • OH ）（图 3D ， E ， I ）。研究人员利用平板计数法进一步评估 H _QPS @MoS₂ 水凝胶的抗菌性能（图 3 F ），相应的定量分析如图 3 G 、 H 所示。有趣的是， MoS₂ 纳米片的掺入显著增强了抗菌性能，对于 H _QPS @MoS₂ 组，大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌率分别比 H _QPS 组提高了 1.6 倍和 1.2 倍，这主要归因于 MoS₂ 纳米片锋利边缘带来的纳米刀效应。 MoS₂ 纳米片超薄和独特的 S-Mo-S 层状结构使其能够在几秒钟内轻松插入细菌细胞膜中，破坏磷脂双分子层，从而导致细胞内物质泄漏，最终实现抗菌功能。此外，与 H _QPS @MoS₂ 组相比， H _QPS @MoS₂ + H₂O₂ 组对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌也表现出增强的抑菌能力。结果充分表明， MoS₂ 纳米片催化低浓度 H₂O₂ 生成具有强抗菌活性的细胞毒性 • OH ，从而在一定程度上表现出有效的抑菌行为。 MoS₂ 纳米片的锋利程度实际上是一个重要参数，可能会影响其纳米刀效应、催化活性和电刺激行为，并进一步影响皮肤贴片的抗菌和伤口愈合性能。研究人员在后续研究中将全面深入地研究 MoS₂ 纳米片锋利程度的变化，以提高 TENG-gel 的治疗效果，并实现其对不同严重程度组织损伤愈合的广谱适用性。如图 3 J 所示， MoS₂ 纳米片的物理形态和类 POD 活性在酸性感染部位破坏细菌膜、 DNA 和蛋白质，最终导致细菌失活。更重要的是，由于光热疗法在细菌附近产生的局部高温，通过诱导蛋白质变性和核酸降解进一步加剧了细菌损伤，从而破坏了细菌生物活性。 总之， MoS₂ 纳米片 的物理破坏、催化活性和光热效应的协同作用提供了一种高效的抗菌机制，使 H _QPS @MoS₂ 水凝胶成为控制慢性伤口感染的有前途的候选材料。

图 3. H _QPS @MoS ₂ 水凝胶的物理、光热、类 POD 活性和抗菌性能的表征

【 TENG-gel 皮肤贴片的结构稳定性及双温度 / 应变传感性能 】

研究人员结合 PDMS/PTFE 薄膜和 H _QPS @MoS₂ 水凝胶优异的物理、自供电和抗菌性能，开发了一种新型电子皮肤贴片（ TENG-gel ）以促进慢性伤口愈合并实现实时监测。在 PDMS/PTFE 薄膜上均匀沉积导电层 E-GaIn ，为电信号提供传输路径，随后进一步结合负责促进皮肤再生的 H _QPS @MoS₂ 水凝胶层（图 4 A ）。值得注意的是，研究人员通过 100 次扭转、弯曲甚至在水中摇晃等实验均显示出 TENG -gel 的三层界面的完整结合（图 4 D− H ）。这种界面粘附主要归因于 E-GaIn 与 PDMS/PTFE 薄膜或 H _QPS @MoS₂ 水凝胶之间形成的金属配位键，实现了各层之间的稳定连接。此外， Ga³⁺ 可能与水凝胶表面暴露的大量羧基 / 羟基交联，主动与水凝胶形成紧密的界面并抑制 E-GaIn 液滴扩散到水凝胶内部。除了保持三层之间的紧密连接外， H _QPS @MoS₂ 水凝胶 通过与 多种底物 形成 丰富的氢键、配位键、共价键以及摩擦力表现出 了 有效粘附，为电信号传输到伤口提供了可靠的导电途径， 有利于 促进细胞迁移、加速血管生成和微环境重塑 （图 4 G ）。

鉴于慢性伤口复杂的病理生理性质，实时监测伤口愈合以评估健康状况对于制定临床长期管理策略至关重要。温度是伤口愈合过程中的一个关键参数，据报道，伤口愈合炎症阶段的温度变化在 38 至 40°C 之间。因此，研究人员设定了一个温度变化范围（ 35–45°C ）来模拟炎症状态，并评估 TENG-gel 的温度传感性能。通过实时监测不同温度下的电阻变化率，展示了其输出信号的高重复性 / 稳定性以及及时响应特性，充分证实了其精确的温度传感功能（图 4I − L ）。电阻率随温度升高而增加，这种现象是由于 E-GaIn 层中热振动加剧和界面原子碰撞增强，通过增强电子散射和降低载流子迁移率来提高电阻率。在组织修复过程中，外力导致的伤口过度变形容易引发新组织损伤、血管损伤和水肿等并发症，严重影响患者的治疗效果。在此背景下，对伤口进行持续的现场监测并为患者特别是对于感知受损的患者提供过度变形的实时预警和及时治疗是必要的。研究人员在在循环拉伸和释放测试过程中发现， TNEG-gel 的相对电阻变化（ ∆R/R ₀ ）随施加应变从 5% 到 150% 而单调增加（图 4 M ）。值得注意的是，该贴片在 5% 的小应变下具有高灵敏度、重复性和响应性（ 0.25 s ）（图 4 N ）。这种敏感的应力传感行为无疑归因于中间层 E-GaIn 。在应变作用下， E-GaIn 层变薄并通过增加导电路径和缩短载流子的传输距离，有效地提高了电子传输效率。接着，研究人员将柔性、组织粘附性的 TENG-gel 贴附在不同的关节表面（食指、手腕等），通过实时变化的电信号来验证其对外力冲击的及时预警能力（图 4O ， P ）。 总体而言，这些结果充分证明了所制备的 TENG-gel 具有无线自供电特性，无需连接外部电源设备即可高效产生连续电信号。 与有线供电设备相比，研究人员提出的 TENG-gel 具有更好的可操作性和便携性，在可穿戴设备、伤口愈合监测和损伤预防等领域具有巨大应用潜力。

图 4. TENG-gel 皮肤贴片的结构稳定性及温度 / 应变双传感性能

【 TENG 诱导的电刺激电刺激对体外细胞迁移和铺展的影响 】

研究人员选用小鼠胚胎成纤维（ NIH/3T3 ）细胞进行细胞毒性和细胞活力检测，验证了 H _QPS @MoS₂ 水凝胶具有出色的细胞相容性（图 5A ， E ）。细胞划痕实验是模拟伤口愈合过程的代表性体外模型。他们比较了 TENG 诱导的电刺激（ TENG （ + ））和无刺激（ TENG （ − ））条件下的细胞迁移行为，结果表明电刺激对 NIH/3T3 细胞的迁移和增殖具有显著影响（图 5 B ， F ）。在电刺激下， NIH/3T3 细胞的定向迁移产生收缩力使伤口更快闭合。另外，细胞骨架及其结合蛋白是细胞迁移的基础，基于肌动蛋白的微丝决定了细胞的定向运动。如图 5 C 所示，与对照组和 TENG （ − ）组相比， TENG （ + ）组在两个不同时间点均表现出更丰富的由肌动蛋白聚合形成的片状伪足和丝状伪足（红色箭头），以及更宽且更密集的细胞骨架结构（图 5C ， G ， H ）。图 5 D 展示了电刺激诱导三维细胞外基质内的胶原纤维排列为成纤维细胞的形态调整提供接触导向作用。此外，电刺激改变了细胞骨架肌动蛋白的重组，导致伪足形成，并通过在细胞膜周围产生牵引力来促进细胞迁移。其次，电刺激可能通过影响细胞周期、调节离子通道和信号通路（如细胞内钙离子、 MAPK/ERK 以及 PI3K/Akt ）来影响细胞的增殖和分化行为。

为了进一步阐明电刺激的潜在作用机制，研究人员对 NIH/3T3 细胞进行转录组分析以检测 TENG （ − ）组和 TENG （ + ）组间的差异表达基因（ DEGs ）。使用 P≤0.05 的阈值和 FC ≥1.2 对数据集进行标准化，随后对处理后的差异表达基因进行层次聚类。主成分分析图和层次聚类树状图表明两组具有不同的基因表达模式（图 5 I 、 J ）。随后确定了差异表达基因， TENG （ + ）组显示了 1356 个基因上调（橙色）和 1748 个基因下调（蓝色），突出了 TENG 产生的电刺激在调节细胞行为中起着重要的作用（图 5K −M ）。值得注意的是，含 Mamdc4 和 Snapc2 的上调与细胞信号传导、粘附和细胞周期调节密切相关，为促进细胞增殖和分化奠定了坚实基础。同时， PPI 网络图共涉及紧密相连的 57 个节点和 85 条边，表明这些靶点可能是电刺激有效诱导成纤维细胞增殖或迁移的核心靶蛋白。此外，功能富集分析为受电刺激影响的分子通路提供了更深入的见解。如图 5 N 所示，电刺激处理影响了 11 个分子功能、 20 个生物过程和 4 个细胞成分。生物过程分析表明这些差异表达基因主要参与细胞过程、生物调节和代谢，直接调节了细胞增殖和迁移。图 5 O 中的 KEGG 通路分析显示电刺激处理细胞的差异表达基因主要涉及 TGF-β 、 Wnt 、 MAPK 、 PI3K-Akt 、 Hippo 、 Hedgehog 和 Toll 样受体信号通路，表明 电刺激通过激活这些信号通路增强了 NIH/3T3 细胞的增殖、迁移和细胞骨架铺展 ，有效调控了 动态微环境 并 加速了伤口愈合。

图 5. TENG 对细胞活力的影响

【 体内皮肤再生性能 】

鉴于 TENG-gel 在体外具有出色的抗菌活性、无线自供电能力和双传感性能，研究人员在小鼠全层皮肤缺损模型（缺损直径为 7 mm ）中评估其皮肤再生性能。在最初的 3 天，分别使用对照组、商品敷料组、商品敷料 + NIR 组、 TENG-gel 组和 TENG-gel + NIR 组进行处理，随后在第 0 、 3 、 6 、 9 、 1 和 14 天观察伤口愈合状态。体内的代表性照片、伤口闭合痕迹和伤口收缩面积（图 6 A−C ）显示，处理 3 天后，对照组和商品敷料组出现严重炎症和化脓现象。由于一定程度的感染，除 TENG-gel + NIR 组外，其他组在术后第 9 天出现明显的疤痕和结痂现象。一方面，由于 H _QPS @MoS₂ 水凝胶具有卓越的吸水性能， TENG-gel 的内层有效地吸收分泌物，降低局部伤口张力并保持伤口表面干燥。另一方面， PDMS/PTFE 薄膜理想的疏水特性使其对任何表面物质的粘附力极低，从而确保了防污性能，有效地保护伤口免受外部污染物的侵害。

在第 7 天和第 14 天进一步进行 H&E 和 Masson 染色，以评估伤口愈合过程中的组织学变化。肉芽组织由成纤维细胞、巨噬细胞、基质蛋白和新生血管组成，在伤口愈合的早期阶段起着至关重要的保护作用，与周围组织的整合是评估组织再生的关键指标。随着受损组织的大量恢复，第 14 天 TENG-gel 组和 TENG-gel + NIR 组与正常皮肤组织的整合程度最高（图 6E ， G ）。此外，重新上皮化（黄色箭头）作为一种功能性屏障，负责防止伤口感染和水分流失。 TENG-gel + NIR 组呈现出与正常皮肤非常相似的新形成的表皮。而对照组由于缺乏抗菌成分导致大量中性粒细胞出现，显示出分布不均匀的肥厚性疤痕。 更重要的是， TENG- gel + NIR 组 在 第 14 天新形成的毛囊和皮脂腺的比例 比 第 7 天显著增加了 1.6 倍，展示了其卓越的组织再生能力 （图 6E ， H ， I ）。真皮中的胶原蛋白沉积在提高组织强度、加速组织重塑以及为细胞增殖创造有利的微环境方面也起着重要作用。 Masson 染色显示各组之间的胶原蛋白含量存在显著差异。在第 14 天的 TENG-gel + NIR 组中显示出更多的胶原蛋白沉积，胶原纤维排列更密集，与对照组相比增加了约 2.4 倍（图 6F ， J ）。

图 6. TENG-gel 电子皮肤贴片在体内促进伤口愈合的作用

【 体内组织学、免疫组织化学及生物安全性分析 】

为了仔细研究伤口部位促炎细胞因子或生长因子的表达水平，研究人员对伤口组织进行了免疫组化分析，进一步探究伤口愈合的潜在机制。值得注意的是，伤口感染的严重程度通常与典型促炎因子如白细胞介素 -6 （ IL-6 ）和肿瘤坏死因子 -α （ TNF-α ）水平的升高相关，这些是细菌感染临床诊断的敏感指标。如图 7 A 所示，在对照组的伤口部位可以清楚地观察到大量促炎细胞因子标志物（棕色）。特别是 IL-6 的表达，第 7 天时 TENG- gel + NIR 处理组与对照组相比降低了约 8.9 倍，这表明所制备的 TENG- gel 皮肤贴片通过减少感染有效地促进了伤口恢复（图 7C ， D ）。具体而言，在 伤口愈合的初始阶段，电刺激激活了 ERK/P13K 信号通路，促进离子通道上调和 Ca² ⁺ 内流。特别是巨噬细胞中类似 TRPV2 的 Ca² ⁺ 内流，调节免疫细胞活性并增强细菌吞噬作用，减轻严重炎症。而在随后的增殖阶段，电刺激通过激活 ERK1/2/p38 丝裂原活化蛋白激酶信号通路进一步抑制 IL-6 的表达，有助于形成抗炎微环境。

此外，生长因子对促进伤口愈合有很大影响。例如，血小板内皮细胞粘附分子 -1 （ CD31 ）是一种在早期血管生成中表达的跨膜蛋白，主要用作免疫组化染色标记物（棕色），以证明内皮组织的存在并评估血管生成水平；血管内皮生长因子（ VEGF ）和转化生长因子 -β （ TGF-β ）分别是具有促进血管生成和诱导细胞外基质形成能力的细胞产生的蛋白质。与对照组的 CD31 标志物的半定量结果相比，商品敷料 +

福大杨黄浩教授/张进教授、福医大附一医院吴巧艺主任医师 AFM：氧化应激驱动的多模态抗菌电子皮肤贴片用于慢性伤口实时监测与治疗

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