《自然》：科学家揭秘免疫细胞被肿瘤「洗脑」机制，简直就是误入传销组织！| 科学大发现

你说肿瘤到底对免疫细胞做了什么？为什么科学家明明看到大量的免疫细胞进入了肿瘤，可是肿瘤却不受任何影响，依旧高速生长？

在50多年前，瑞典肿瘤学家Ingegerd和Karl Hellström夫妇和他们的同事就发现了这个现象(1)，之后肿瘤学家把这种现象叫做「 Hellström悖论 」(2)。

近年来，科学家发现携带PD-L1的癌细胞可以与携 带 PD-1的免疫细胞「相逢一笑泯恩仇」；可是用抗体这个「面具」遮住它们的笑脸之后，依旧有80%左右的肿瘤可以与免疫细胞和平相处。这仍旧不能很好地解释「Hellström悖论」。

近日，来自纪念斯隆凯特琳癌症研究中心的Andrea Schietinger教授带领研究团队解开了背后的秘密。他们的这一重要研究成果刊登在5月中旬的《自然》杂志上(3)。

原来肿瘤像是一个「邪教组织」， 它不仅可以让免疫细胞与它「相逢一笑泯恩仇」，还可以改造杀伤性T细胞的「思想」，让它们「放下屠刀」，在肿瘤与人体正常细胞的竞争之间保持中立。

肿瘤微环境的对T细胞强大影响力确实让人叹服。 不过Schietinger教授在2016年就发现，肿瘤对T细胞的「洗脑」是分阶段的(4)，早期的时候，T细胞还具有可塑性，到了晚期T细胞就成了肿瘤的「死忠粉」，怎么都拉不回来 。

这一次，她们不仅 发现了T细胞在不同阶段表现不同的分子层面原因，而且找到了如何区分哪些T细胞已经被彻底「洗脑」，以至于无法挽回；哪些T细胞受的影响较小，还可以解救 。

T细胞是由胸腺内的淋巴干细胞分化而成，是淋巴细胞中数量最多，功能最复杂的一类细胞。其中的一种就是杀伤性T细胞，也叫细胞毒性T细胞，它能 通过释放γ-干扰素、肿瘤坏死因子α等「利器」杀死靶细胞 ，如被病原体感染的细胞和表达有肿瘤特异性抗原的细胞。

但是，科学家们发现在实体瘤内的杀伤性T细胞却会变「温顺」，对癌细胞视而不见，任其自由发展！这也是为什么免疫治疗只能在五分之一左右的患者身上有效，而且只针对某些类型的癌症，其余的都没有回应，或者回应不会持续的原因。

那么免疫治疗中有效果的T细胞和效果不理想的T细胞之间有何差异呢？本文的第一作者Philip博士和她的同事们在之前的小鼠实验中，发现T细胞在肿瘤发育早期就会出现「温顺」状态，但此时这种状态是可逆的，经过PD-1抑制剂的「调教」，T细胞还可以「迷途知返」，再次对抗癌症。后来，经过进一步的分化，这种「温顺」状态固定下来，即使把这些出现T细胞从肿瘤微环境中移植到正常环境中，经过多轮细胞分裂也无法逆转！

研究人员假设可能是表观遗传印迹从中作梗 。然而，具体的表观遗传程序却是未知的。Schietinger教授猜想，这是细胞内DNA的包装方式——由被称作「组蛋白」的蛋白质将DNA包裹形成的染色质——发生了变化，这种染色质的不同状态会影响细胞内的某些基因「打开」或「关闭」状态，进而影响细胞的具体功能。其中的「开放」的区域是转录因子和转录元件主要的结合位点。因此，他们 采用了ATAC-seq技术来分析染色质可接近性图谱，从而揭示染色质结构的变化 。

首先，研究人员采用ATAC-seq技术，探究了在急性感染过程中，小鼠的T细胞染色质的变化。他们发现， 与感染当天原始的T细胞染色质状态相比，感染后第5天及第7天时，发挥抗感染效应的T细胞染色质状态发生了变化，感染后第60天具有记忆功能的T细胞染色质状态也发生了变化（思想改造） ；但是，效应T细胞与记忆T细胞的染色质状态却是相似的，即染色质状态只发生了一次改变。

接下来，研究人员又在一种化学物质诱导的肝癌小鼠模型中，观察不同时间点T细胞的分化状态。 与急性感染不同，T细胞染色质状态发生了两次改变 ：一次是在第5天和第7天的状态1，一次是在第14天及以后60天的状态2（此时肿瘤已完全壮大）。 在这两种状态下，T细胞都没有释放它的杀手锏（已经放下屠刀了）——γ-干扰素；然而，当给T细胞施加PD-1抑制剂时，状态1的T细胞又恢复了产生γ-干扰素的功能，而状态2的T细胞却怎么也拉不回来了 。

之后，研究人员进一步分析了与这些内部染色质状态变化及T细胞功能密切相关的细胞表面标志物。他们发现了两个特别的标志物—— CD38和CD101 ——之前科学家们并没有关注它们。 这两个标志物在处于状态1的T细胞表面含量很低，而在处于状态2的T细胞表面含量却很高 。同时，给CD38和CD101含量低的T细胞添加调节药物培养后，它们又恢复了产生γ-干扰素的功能，而那些CD38和CD101含量高的T细胞并没有恢复这种能力。更重要的是， 从肺癌及黑色素瘤患者体内取出的肿瘤相关T细胞中，也检测到了这两种标志物 ！

这些以前未知的与T细胞功能障碍相关的生物标志物，可能会识别哪些患者更有可能对免疫治疗响应，确切地说，哪些杀伤性 T细胞可以介导临床反应。这让研究人员兴奋不已！ Philip博士表示，「或许，相比于那些对免疫抑制剂治疗不反应的患者，反应的患者体内有更多的T细胞处于可逆的状态，能够被重新调教成抗癌战士。」