【前沿精粹 060】HER2靶向治疗在HER2阳性早期乳腺癌中的应用：现状与未来

引言

引言

• HER2是人表皮生长因子受体（EGFR）TKI家族中的四个成员之一，位于17号染色体的短臂q22上。

• HER2与其他EGFR家族成员一样，可以形成同源二聚体或异源二聚体，激活其细胞内激酶结构域，启动涉及细胞增殖、运动、粘附和抗凋亡的下游信号传导途径。

• HER2的独特之处在于它不能以配体依赖的方式形成同源二聚体，而是需要与其他EGFR家族蛋白异源二聚化，或者在过表达时自发形成同源二聚体。

图1. R2靶向药物耐药性机制的概述（A）HER2靶向药物的作用机制，包括单克隆抗体（mAb）、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗体-药物偶联物（ADC）。所有药物都靶向HER2受体，抑制下游的PI3K/AKT和Sos/MAPK信号通路。ADC可以通过肿瘤细胞的内吞作用发挥细胞毒性作用，在溶酶体降解后释放游离的DM1。（B）mAb耐药的机制。（C）ADC耐药的机制。（D）TKI耐药的机制。

曲妥珠单抗：

• 曲妥珠单抗是一种人源化重组单克隆抗体，已显示出显著的临床益处，用于治疗HER2阳性乳腺癌。

• 其作用机制包括：(1) 抑制HER2介导的下游信号传导途径；(2) 抑制HER2的胞外域的蛋白水解裂解；(3) 减少促血管生成因子；(4) 通过与免疫效应细胞上的Fcγ受体结合，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）。

• 曲妥珠单抗的疗效可能受到癌细胞上HER2表达水平、其他突变或信号通路的改变以及随时间发展的耐药性的影响。

• 曲妥珠单抗的耐药性可以分为：(1) 固有耐药，即在开始辅助曲妥珠单抗治疗后12个月内发生病变；(2) 适应性耐药，观察到在接受（新）辅助曲妥珠单抗治疗期间或治疗结束后12个月内发生局部复发和转移的患者中。

• 耐药性的可能机制包括：(1) PI3K的p110α亚单位中的激活突变或PTEN中的失活突变；(2) 其他酪氨酸激酶受体的超激活，激活HER2下游信号通路；(3) HER2胞外域的丢失；(4) 内吞适配蛋白Endophilin A2的沉默，导致HER2内吞作用的缺陷。

图2. mAbs和TKI的细胞外作用机制概述（A）mAb对HER家族的作用：曲妥珠单抗和帕妥珠单抗对有或无配体的HER2同源和异源二聚体有独特的作用。（B）mAb的细胞外作用机制：曲妥珠单抗和帕妥珠单抗结合到HER2的不同表位亚结构域，与自然杀伤（NK）细胞的Fc受体相互作用，释放抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）。（C）TKIs对HER家族的作用：来那替尼、拉帕替尼和吡咯替尼对有或无配体的HER2同源和异源二聚体有独特的作用。

帕妥珠单抗：

• 帕妥珠单抗是另一种广泛使用的单克隆抗体，与曲妥珠单抗不同，它特异性结合HER2受体的表位亚结构域2。这可以阻断HER2同源二聚体的构成激活，并防止HER2与其他HER受体形成异源二聚体，特别是HER3。

• 帕妥珠单抗还可以与自然杀伤（NK）细胞的Fc受体相互作用，释放抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）。

• 由于不同的结合目标，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的联合使用在治疗HER2阳性乳腺癌方面更为有效。这两种单克隆抗体和紫杉醇的联合已成为HER2阳性乳腺癌的一线治疗。

• 几项研究报告了对帕妥珠单抗的耐药性，提出了与以下机制相关的耐药性：(1) HER2胞外域中的激活突变S310F，破坏了帕妥珠单抗与HER2的相互作用；(2) EGFR-HER3异源二聚体的形成和AKT及ERK1/2的磷酸化；(3) miRNA调控，如miRNA-542-3p和miRNA-150的下调。

拉奈替尼：

• 拉奈替尼是一种不可逆的氯苯基喹唑啉HER2抑制剂，靶向EGFR（HER1）和HER4。

• 在体外前临床模型中，拉奈替尼有效且选择性地抑制HER2阳性乳腺癌细胞株的增殖。它减少了HER2受体的自磷酸化，最终导致下游MAPK和AKT磷酸化的抑制。

• 约70%的HER2阳性乳腺癌患者对HER2靶向药物产生固有或获得性耐药，拉奈替尼也不例外。

• 耐药机制可能包括：(1) miRNA-630水平低导致细胞不敏感；(2) 拉奈替尼的不可逆结合性质导致药物靶标表达减少；(3) CYP3A4活性增加；(4) HER2守门人基因的突变；(5) 与拉奈替尼耐药相关的基因集合。

拉帕替尼：

• 拉帕替尼是一种可逆的、选择性的、口服的双重TKI，靶向HER1/HER2受体的细胞内结构域的ATP结合位点。它常用于治疗对曲妥珠单抗产生耐药的高风险HER2阳性MBC患者。

• 欧盟已授权将拉帕替尼与曲妥珠单抗联合用于之前接受过曲妥珠单抗治疗的HR+/HER2+ MBC患者。

• 拉帕替尼在HER2阳性EBC患者中的使用仍在探索中。

• 许多潜在的拉帕替尼耐药机制已被报道，包括：(1) X抑制剂凋亡蛋白（XIAP）的上调；(2) 由受体酪氨酸激酶（RTKs）上调介导的补偿途径的激活；(3) mantle cell lymphoma（MCL2）或肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）受体的超激活；(4) β1整合素的激活，促进PI3K或mTOR信号轴的激活。

吡咯替尼：

• 吡咯替尼是中国制造的新一代抗HER2药物。2018年，该药物获得中国国家药品监督管理局的条件批准，与卡培他滨联合用于治疗HER2阳性MBC患者。

• 最近的研究表明，吡咯替尼对新辅助治疗（NAT）也有效。吡咯替尼是一种不可逆的TKI，作用于pan-ErbB受体。

• 通过与HER细胞内激酶结构域的ATP结合位点共价结合，它抑制HER二聚体的自磷酸化，并阻断Ras/Raf/MEK/MAPK和PI3K/Akt信号通路，从而防止肿瘤进展。

• 很少有关于吡咯替尼耐药性的报道，但有案例报道药物耐药后可能迅速进展。研究人员推测，吡咯替尼耐药后的快速进展可能是由于RET基因融合和TP53基因突变，但潜在的机制仍有待研究。

恩美曲妥珠单抗 (T-DM1)：

• T-DM1是一种由FDA批准的ADC，由人源化单克隆抗体曲妥珠单抗通过基于硫醚的化学连接子与美登素毒素DM1相连。

• T-DM1的单克隆抗体部分针对HER2，允许通过受体介导的内吞作用选择性地将细胞毒素输送到HER2阳性肿瘤细胞，减少对非靶组织的毒性。

• T-DM1的作用机制包括：(1) 通过DM1对HER2阳性肿瘤细胞的选择性输送；(2) 曲妥珠单抗介导的HER2信号抑制；(3) 抑制HER2胞外域脱落；(4) 诱导ADCC。

• T-DM1耐药的可能机制包括：(1) HER2表达减少，T-DM1结合减少，PI3K信号失调，通过替代RTKs信号传导，以及肿瘤免疫设定点；(2) HER2表达和可及性的肿瘤内异质性；(3) HER2-T-DM1复合物的内吞作用改变；(4) 溶酶体释放的lysosome-release of lysine-MCC-DM1受损。

德曲妥珠单抗：

• 德曲妥珠单抗是一种有效的ADC，由拓扑异构酶剂I和可切割的基于四肽的连接子添加到曲妥珠单抗上形成。该偶联物在血浆中稳定，并在进入细胞后通过溶酶体猫肝酶裂解释放细胞毒素。

• 与T-DM1相比，德曲妥珠单抗具有更高的药物-抗体比率和有利的药代动力学特性。

• 目前已知的德曲妥珠单抗耐药机制包括：“单克隆”（即靶标表达减少，表位掩蔽，“结合位点屏障”）或“有效载荷”（即外排泵，内吞缺陷/溶酶体处理）。

• 在DAISY试验中，对患者的基因组分析显示，大约20%的德曲妥珠单抗进展患者中SLX4基因存在反复突变。

• 这些发现表明，某些基因的表达和突变可能影响德曲妥珠单抗的耐药性。

• 需要进行更多的临床前和转化研究，以与正在进行的临床试验相结合，以深入了解德曲妥珠单抗耐药机制。

曲妥珠单抗联合多西他赛：

• 2004年，曲妥珠单抗作为新辅助化疗（NACT）的一部分在III期随机临床试验中首次引入，显示了曲妥珠单抗在新辅助治疗中的显著效果。后续的研究进一步证实了这些发现，包括将曲妥珠单抗与多西他赛联合使用。

• 一项试验评估了曲妥珠单抗联合多西他赛和阿霉素。在一项II期试验中，招募了50名II或III期HER2阳性乳腺癌患者。给予6个周期的聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD）加上多西他赛和曲妥珠单抗。总病理完全缓解（tpCR）率和客观缓解率（ORR）分别为48.0%（95% CI, 33.7%–62.6%）和84.0%（95% CI, 70.9%–92.8%）。

曲妥珠单抗联合紫杉醇（白蛋白紫杉醇）：

• 紫杉醇是第一个被发现与微管蛋白聚合体相互作用的药物，与微管紧密结合并稳定它们。

• 曲妥珠单抗加紫杉醇在HER2阳性乳腺癌中可能增加治疗效果。

• TECHNO试验包括217名HER2阳性乳腺癌患者（肿瘤大小≥2厘米或炎性乳腺癌）。患者在手术前接受了4个3周周期的表柔比星加环磷酰胺，随后是4个3周周期的紫杉醇加曲妥珠单抗。曲妥珠单抗的完整治疗在手术后继续1年。达到pCR的患者3年无病生存（DFS）率（88% vs 73%, P = 0.1）和总生存（OS）率（96% vs 86%, P = 0.25）显著提高。观察到3.7%的患者出现心脏毒性。

• 近年来，纳米白蛋白结合型紫杉醇（nab-PTX）已被开发。在一项多中心II期试验中，纳入了29名HER2阳性可手术乳腺癌患者。每位患者接受了4个周期的nab-PTX加曲妥珠单抗，随后是每3周一次的5-氟尿嘧啶/表柔比星/环磷酰胺（FEC）4个周期。pCR率为74.0%。最常见的毒性是感觉神经病变（96.6%）。

德曲妥珠单抗：

• III期多中心试验得出结论，德曲妥珠单抗的疗效和安全性优于T-DM1，适用于之前接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的HER2阳性MBC患者。

• 基于德曲妥珠单抗在晚期/转移性环境中的有希望的结果，目前正在进行许多临床试验，以研究德曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗中的有效性。

• Xu等人进行了基于临床试验的再分析，他们加强了在新辅助治疗策略中，德曲妥珠单抗在治疗HER2阳性癌症，特别是乳腺癌中发挥积极作用的结论。

• 正在进行的DESTINYBreast11试验评估了局部晚期或炎性HER2阳性乳腺癌患者接受新辅助德曲妥珠单抗的效果。

• 该试验比较了德曲妥珠单抗单药治疗与德曲妥珠单抗后接紫杉醇和曲妥珠单抗加帕妥珠单抗（THP）或阿霉素和环磷酰胺（ddDC）后接THP的效果。

• SHAMROCK研究将研究HER2阳性EBC患者接受新辅助德曲妥珠单抗的效果。研究人员假设这种新的自适应试验设计将实现高pCR率，并避免不必要的毒性，同时还探索治疗的预测和预后生物标志物。

曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗：

• 通过结合HER2受体的不同表位，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗实现了HER2激活和下游信号的双重阻断。

• 曲妥珠单抗抑制HER2二聚体的形成，而帕妥珠单抗阻止HER2与其他HER家族受体形成异源二聚体，尤其是HER3。

• 这两种药物还可以诱导ADCC，从而增强抗肿瘤效果。此外，联合疗法可能减少药物耐药的发生。

• 目前，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的联合已成为新辅助治疗的首选方案。

• KRISTINE试验对444名II-III期可手术HER2阳性乳腺癌患者进行了评估，这些患者随机接受T-DM1加帕妥珠单抗或多西他赛、卡铂或曲妥珠单抗加帕妥珠单抗的新辅助治疗。结果证实，曲妥珠单抗加帕妥珠单抗的病理完全缓解（pCR）率高出11.3%。

曲妥珠单抗联合TKI：

• 实证研究和回顾性真实世界研究表明，吡咯替尼在HER2阳性MBC患者中的有效性。PHEDRA试验中，355名患者被随机分配在接受吡咯替尼或安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛前进行手术；吡咯替尼组的tpCR（41.0% vs 22.0%）和乳腺pCR（43.8% vs 23.7%）显著高于安慰剂组。

• 拉帕替尼主要用作中国曲妥珠单抗耐药患者的一线治疗。

• NeoALTTO试验将455名患者分配到接受曲妥珠单抗加拉帕替尼、单独拉帕替尼或单独曲妥珠单抗的组，pCR率分别为51.3%、24.7%和29.5%。

• Neo-LaTH试验中，212名患者随机接受不同持续时间的曲妥珠单抗加拉帕替尼新辅助治疗，随后进行每周紫杉醇治疗。手术后，患者继续接受曲妥珠单抗治疗1年。结果显示，5年DFS和OS率分别为87.8%和95.6%。

双重HER2导向治疗联合免疫疗法：

• 对于高危HER2阳性早期乳腺癌患者，TCbHP被推荐为新辅助治疗的首选方案之一，可显著提高患者的pCR。

• APTneo Michelangelo试验中，661名HER2阳性、早期高危和局部晚期乳腺癌患者被分为三组：A、B1和B2。A组接受TCbHP（6个周期）；B1组接受多柔比星和环磷酰胺（DC）（3个周期），随后接受TCbHP（3个周期），在此期间也使用阿替利珠单抗作为免疫疗法；B2组接受与A组相同的治疗方案，同时接受阿替利珠单抗。

• 探索性分析显示，与TCbHP和阿替利珠单抗联合使用相比，TCbHP联合阿替利珠单抗加DC显著提高了9.9%的pCR率。这一结果的可能机制是蒽环类化疗药物的作用或阿替利珠单抗增强了DC的效果。这一结论值得进一步验证和探索。

• 此外，良好的耐受性是这种治疗方案的一个亮点，为未来与乳腺癌新辅助治疗相关的研究提供了积极的信号。