中科院杭州医学研究所贾飞AHM：响应性可降解瓶刷状高分子药物递送平台

近年来，瓶刷状高分子（ Bottlebrush polymer ， BBP ）因其具有独特的物理性质受到广泛关注。瓶刷状高分子由一条高分子主链和紧密接枝在主链上的高分子侧链构成，这种结构使得瓶刷状高分子侧链间存在巨大空间位阻，在溶液中呈现离散的纳米颗粒形貌。其整体性能可通过调整侧链的密度、长度和组成等参数来调控。基于以上特性，瓶刷状高分子已成功被应用于核酸、多肽及小分子抗癌药的递送。 然而，多数瓶刷状高分子因不可降解的碳骨架，在体内清除缓慢，长期使用存在安全隐患，限制了其临床应用。

针对这一问题， 中国科学院杭州医学研究所 贾飞 课题组开发了一种响应性可降解瓶刷状高分子药物递送平台。 该递送平台由聚硫辛酸主链和氟封端的两性离子高分子侧链构成。药物分子通过缬氨酸 - 瓜氨酸连接子与主链相连。 这种设计通过双重机制确保瓶刷状高分子载体在肿瘤细胞中快速解体与特异性药物释放，即肿瘤细胞中的还原性微环境和肿瘤细胞中过表达的组织蛋白酶 B 。基于其药物释放机制，该瓶刷状高分子药物递送系统大幅降低了抗癌药物对于正常细胞的毒性，显著扩大了担载药物的治疗窗口。此外，氟化表面的瓶刷状高分子有效增强了药物的肿瘤穿透深度并减少了药物的肝脏吸收。在该递送系统的验证中，涉及了三种具有不同作用机理、不同亲疏水性的小分子药物，展示了该药物递送系统的普适性。该瓶刷状高分子药物递送系统的提出为设计安全、高效、通用的抗癌药物递送平台提供了一种新工具。 相关工作以“ Responsive Degradable Bottlebrush Polymers Enable Drugs With Superior Efficacy and Minimal Systemic Toxicity” 为题，发表在 Advanced Healthcare Materials 上。邵黎明博士、张宏芮和孙磊为本文的共同第一作者， 贾飞 研究员和安徽医科大学的 许瑞 教授为通讯作者。

【文章亮点】

1. 可降解高分子主链： 聚硫辛酸主链由阴离子聚合获得，能够响应肿瘤细胞内的还原性环境实现瓶刷状高分子快速解体。

2. 两性离子侧链： 侧链采用氟封端的两性离子聚羧酸甜菜碱，能够显著提高载体的细胞摄取与药物的肿瘤穿透深度。

3. 通用型药物递送平台： 通过点击化学偶联，该药物递送平台能够递送多种抗肿瘤药物 。

图 1 ：瓶刷状高分子药物（ Bottlebrush Polymer Drug, BPD ）的设计与合成。

图 2 ：瓶刷状高分子药物的表征及响应性解体。

图 3 ：瓶刷状高分子药物的细胞摄取和细胞内分布。

图 4 ：不同瓶刷状高分子药物的细胞摄取、溶酶体逃逸和细胞毒性。

图 5 ：瓶刷状高分子药物的药代动力学与肿瘤穿透深度研究。