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Nature Communications再现“孟德尔”发文奇迹！学会复旦团队“LDSC回归+共定位”思路，还担心发不了TOP？

生信图书馆 · 公众号 · · 2024-07-12 19:00

正文

大家好呀！很高兴又和大伙见面咯！天气最近逐渐炎热，不知道各位朋友做好"热身"发高分了吗？要是还在“打地基”阶段，不妨来跟馆长学习一下今天的Nature子刊新思路！

馆长今日给大家的文章来自复旦大学的潘翠萍教授团队！就让馆长带着大家看看，潘教授团队是怎样用孟德尔0实验发高分的！

潘翠萍教授团队选择了腹主动脉瘤、心脏代谢特征等作为文章的研究主题，再在文中应用了 LDSC评分回归分析、CAUSE贝叶斯孟德尔随机化、交叉形状荟萃分析、遗传共定位分析等一系列创性性十足的MR研究方法，成功在大名鼎鼎的Nature子刊《Nature Communications》上发表了题目为《Abdominal aortic aneurysm and cardiometabolic traits share strong genetic susceptibility to lipid metabolism and inflammation》的文章！

最重要的是，本文不涉及任何的湿实验验证过程！因此，馆长认为，本文方法复现性价比极高！值得大伙码住！此外作者团队纳入了多个著名数据库的数据集！其中就包括有名的英国生物样本库（UKB）和芬兰生物样本库（FinnGen）！因此，想在MR上做研究的同学可以留意！（ps：扫描二维码！快速联系馆长！专业团队手把手带你设计创新性极高的MR路线，还能帮助解决让你抓不着头脑的实验问题，一站式科研服务等你来call~）

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l 题目：腹主动脉瘤和心脏代谢特征对脂质代谢和炎症具有很强的遗传易感性

l 杂志：Nature Communications

l 影响因子：14.7

l 发表时间：2024年7月

公众号回复“原文”二字可以领取本文献，文献编号240712

研究背景

AAA是一种复杂的血管疾病,常常与其他心血管疾病(CVDs)如冠心病、心肌梗死等共存。AAA具有较高的遗传性,但其发病机理并不完全清楚。近年来,大规模基因组关联研究(GWAS)为多种心血管代谢性疾病提供了大量发现。本研究旨在利用最新的GWAS数据,系统分析AAA与32种心血管代谢性表型之间的共享遗传基础,包括共享的单核苷酸多态性、基因、通路、组织和细胞类型,并确定适合治疗AAA合并症的潜在药物靶标。

数据来源

数据类型	样本量	遗传变异	人群背景
18种心血管代谢性疾病	大多数超过10,000例	4.5-52百万	以欧洲血统为主,包含多个祖源群体
15种代谢性状	最少560,000个体	4.5-52百万	以欧洲血统为主,包含多个祖源群体
6种免疫细胞性状	最少560,000个体	4.5-52百万	以欧洲血统为主,包含多个祖源群体

研究思路

主要结果

1、GWAS数据集

作者获得了 18 种心脏代谢疾病（CMD）的 GWAS 汇总统计数据，包括 AAA、15 种代谢性状和 6 种免疫细胞性状（图 1）。这些性状分布在广泛的心脏和代谢功能中，包括心脏功能、血管循环、葡萄糖代谢、脂质代谢和免疫。大多数CMDs在超过10,000个病例样本中进行了研究，而代谢性状和免疫细胞则在至少560,000个个体中进行了测量。

图1 本研究中的性状和疾病包括 18 种心脏代谢性状、15 种代谢性状和 6 种免疫细胞性状

2、遗传相关

LDSC计算的全基因组相关性23表明 AAA 和 20 个 CMT 之间存在正相关关系（图 2）。其中，相关性最高的特征是主动脉瘤，其次是多种疾病，包括心肌梗死、冠心病、外周动脉疾病、蛛网膜下腔出血和心力衰竭。而与疾病相比，生理特征的相关性较弱，脂质、肥胖、血压和葡萄糖特征按降序排列，且只有HDL-C与AAA呈负相关。

图2 AAA和CMTs的遗传相关性和因果推断

3、因果推理

许多心脏代谢紊乱具有共同的危险因素，使遗传相关性成为复杂多效性效应的结果。孟德尔随机化克服了混杂因素问题并提供因果推断。作者团队使用多个模型进行了双向 MR，发现 AAA 和 CAD 之间存在相互因果关系。结果显示，AAA 被认为是 MI 的因果关系。一共10 个特征被推断为 AAA 的因果关系，包括高血压、脂质和肥胖性状、舒张压。相反，HDL-C和脉压对AAA有因果保护作用（图2）。

4、交叉性状位点和因果变异

作者通过MTAG（GWAS的多性状分析）的交叉性状荟萃分析和 CPASSOC（跨表型关联分析），作者确定了 203 个性状对共同的 21 个SNV。为了推导共享的因果SNV，作者团队首先用FM摘要方法对SNV进行微映射，然后通过 Coloc 方法将这些 SNV 跨性状共定位。此外，作者还应用了HyPrColoc并推导出多个性状共有的47个因果变异（图3A）。在47个共同的因果变异中，只有4个具有最小的GWAS P值（图3B）。

图3 47个因果变异由多个性状共享

5、共享基因和通路

仅通过邻近性将GWAS变异注释为基因过于简单化，可能无法解释多效性。因此，作者采用了四种方法，TWAS-Fusion、SMR、MAGMA和 GCTA-fastBAT42推断共享基因。值得注意的是，CELSR2、PSRC1、LRP1 和 NOC3L 分别在 14 对或更多 AAA 性状对中共享。如此广泛的分布表明它们在心脏和代谢功能中起着重要作用。有趣的是，所有四个基因都参与脂质代谢。最后，通过总结共享的SNV和基因，作者团队构建了AAA的合并症网络，详细说明了每个性状对的共享变异和基因（图4）。

图4 AAA 和 CMT 共享位点的圆形树状图

5、组织和细胞类型特异性

共享基因可能在某些组织和细胞类型中更具体地发挥作用。作者团队根据GTEx的基因表达和单细胞转录组数据对共享基因进行验证。此外，作者分析了CATLAS 中组织特异性基因和细胞类型特异性增强子的遗传性。结合这两种方法，作者团队发现肝脏、动脉和脂肪组织和脂肪细胞、肝细胞、成纤维细胞在许多AAA性状对中显著富集，表明它们是心脏和代谢功能的枢纽（图5）。虽然成纤维细胞在性状中广泛共享，但巨噬细胞和肝细胞对 AAA 和脂质性状更具特异性。总体而言，这些结果与基因和途径一致，一次又一次地突出了脂质代谢和免疫力。

图5 从AAA和CMT之间的共享信号推断的组织和细胞类型特异性

6、治疗AAA合并症的药物

作者团队共同鉴定了 AAA 和各种 CMT 共享的 405 个疾病基因。由于心脏代谢紊乱经常共存，作者团队使用这些基因来识别治疗合并症的AAA的药物。作者利用了早期研究中开发的通路配对评分方法来确定最匹配的药物和疾病基因。简而言之，作者团队根据每个性状对的共同基因计算了每个性状对的病理途径，并根据大型药物基因数据库（例如DrugCentral）中记录的受影响基因计算了每种候选药物的药理学途径。最佳匹配药物的定义为配对分数>= 0.5。结果显示，近一半的药物，分布在4个功能类别中，被建议用于治疗AAA和高血压，其中氨氯地平的配对得分最高，其次是几种抗氧化剂。此外，降脂药物在各种性状对上获得了较高的配对分数（图6）。

文章小结

在这项研究中，作者团队从GWAS汇总统计中发现了AAA和CMTs之间的广泛遗传关联。进一步的分析突出了多效性变异和基因、生物学途径以及性状对共享的细胞和组织类型。所有这些发现都有助于阐明AAA与心脏代谢紊乱之间的常见遗传病因！馆长认为，作者在文章中所大量应用到的MR研究方法的实用价值都很高！比如多变量MR、贝叶斯孟德尔随机化方法（CAUSE）、交叉性荟萃分析方法（MTAG）、共定位分析等，都是遗传学生信方法中的利器！ ps：想了解更多孟德尔创新方法的朋友可扫码联系馆长！馆长将为您提供现成的优质MR思路！专业生信老师1对1为您排忧解难！

注：本文原创表明为原创编译，非声张版权，侵删！

馆长有话说

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