基因组关联研究（GWAS）是不是见多了，今天让我们来了解一下他的孪生兄弟ExWAS吧！
发表在《Nature Communications》 （IF：14.7）的研究文章：“Whole exome sequencing analysis identifies genes for alcohol consumption”利用UK Biobank中304,119名个体的全外显子组测序数据，进行外显子范围关联研究（ExWAS），识别了与酒精摄入相关的蛋白编码变异和基因，并探讨了其可能的生物学机制及与脑白质完整性、消化系统和神经精神疾病的关联。
常规套路，打开疾病新思路
全外显子组测序+表观遗传+孟德尔随机化
一、背景
饮酒是全球死亡和残疾的重要风险因素，影响健康的多种机制依赖于饮酒量。尽管GWAS已识别出多个与饮酒相关的基因变异，但大多数变异位于非编码区域，且效应较小，限制了因果基因的识别。全外显子测序（WES）为研究稀有变异提供了新机会，能够更好地理解饮酒的遗传基础。
图1 分析流程
二、结果
1.饮酒的全外显子组关联研究
作者通过全外显子组关联分析（ExWAS）发现了与饮酒相关的25个变异，包括2个稀有变异和23个常见变异。最显著的稀有变异rs283413位于与酒精代谢相关的ADH1C基因中。大多数变异为内含子或错义突变。22个变异在独立的饮酒研究中显示出名义显著性，17个变异与酒精使用障碍相关。主要分析结果在控制已知标记和排除特定人群后仍保持稳健，显示出高一致性。最后，针对酒精使用障碍的分析中识别出与酒精使用问题相关的变异。
表1 与饮酒相关的外显子范围显著变异
图2 饮酒的单变异外显子范围关联研究
由于单个稀有变异的统计能力不足以识别显著信号，作者进一步进行了基因的聚合分析，识别了与饮酒相关的19个基因关联，特别是ADH1C基因的稀有变异显示出极高的显著性。
表2 与饮酒相关的基因（FDR< 0.05）
图3 基因基础的ExWAS分析
2.单变异排除（LOVO）和条件分析
通过单变异排除分析（LOVO）发现，ADH1C、ADH1A和ADH5的单个变异可能显著影响饮酒，而其他显著关联则源于多个稀有变异的共同作用。条件分析显示，某些稀有变异的显著性受到邻近常见变异的影响，其中ADH1A的关联在调整后失去显著性，而GIGYF1、ANKRD12和APC2的关联则保持稳定。
3.性别特异性关联分析
作者按性别分组对参与者进行了基因的聚合分析发现，KDM5B基因与饮酒的关联仅在男性中显著，而其他基因在男性和女性中均显示出显著的关联。这表明遗传因素对饮酒的影响可能存在性别差异。
4.与酒精相关基因中的稀有变异关联
作者评估了174个与饮酒相关的基因中的稀有变异，发现25个基因具有名义显著性，但经过Bonferroni校正后，只有ADH1C基因显著。GWAS区域内的编码变异未表现出显著影响，可能是由于统计能力不足。
5.与饮酒相关基因的生物功能和组织表达
接着，作者探讨了与饮酒相关基因的生物功能，发现这些基因在与酒精代谢相关的GO通路和KEGG通路中富集，如酒精脱氢酶活性、酪氨酸代谢和脂肪酸降解。这些结果验证了遗传发现的生物学有效性。
图4 与饮酒相关基因的生物学功能
作者又利用TissueEnrich R包分析了与饮酒相关基因在不同组织中的表达，发现六个基因在肝脏中富集，且SERPINA1在所有肝脏细胞类型中广泛表达。通过Gene-SCOUT评估基因相似性，发现GIGYF1与ANKRD12相似性最高，且这两个基因在大脑，尤其是小脑中强烈表达。研究还揭示了ANKRD12和GIGYF1在小脑中的独特时空表达模式，提示这两个基因可能影响大脑功能，为酒精相关脑损伤的研究提供了新线索。
图5 研究中识别的稀有变异基因的功能分析
6.饮酒相关基因的表型关联
通过表型全关联研究（PheWAS）系统评估了与饮酒相关基因与健康表型的关系，发现82个基因-表型和380个变异-表型关联中，分别有81.7%和47.4%与炎症和血液生化指标相关。GIGYF1和ANKRD12表现出显著的表型关联，前者与HbA1c和葡萄糖呈正相关，与胆固醇水平呈负相关；后者与中性粒细胞百分比和中性粒细胞-淋巴细胞比率呈正相关，而与淋巴细胞百分比和总蛋白水平呈负相关。这些结果强调了饮酒与炎症及代谢紊乱之间的潜在联系。此外，研究还发现ANKRD12与流体智力评分和配对匹配任务表现显著相关，而GIGYF1与穹窿束的分数各向异性和反应时间存在名义关联。孟德尔随机化分析未能确认认知与饮酒之间的因果关系，表明这些关联可能源于ANKRD12和GIGYF1的多效性效应。变异-表型关联分析还显示与多条白质束（如左侧内囊前肢、胼胝体膨大部和左侧额枕束）存在显著的分数各向异性相关性。这些结果强调了与饮酒相关基因对认知功能和白质的潜在影响。
图6 与饮酒相关的稀有变异基因的表型关联
7.不同人种的ExWAS分析
研究发现了26个与饮酒显著相关的独立变异，其中包括四个在无关白人样本中未被检测到的变异。此外，识别出23个潜在的饮酒相关基因，其中13个在无关白人样本中未被发现。对61,076名无关非白人英国参与者的ExWAS分析显示，仅识别出一个与饮酒显著相关的位点，且基因基础的合并分析未发现显著关联，可能是由于样本量的限制。这些结果强调了不同种群中饮酒相关基因的多样性和潜在的遗传差异。
三、结论
该研究通过全外显子组测序加深了对酒精摄入的遗传结构的理解，揭示了与酒精摄入相关的生物学机制。这些发现不仅有助于理解酒精相关不良后果的生物学基础，还为未来的研究提供了重要线索，特别是在脑损伤的机制研究方面。
参考文献：
[1] Kang J J, Deng Y T, Wu B S, et al. Whole exome sequencing analysis identifies genes for alcohol consumption [J]. Nat Commun, 2024, 15(1).
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