【EURETINA 2018】绝对干货，都在这里——眼底病与抗VEGF治疗

Ursula Schmidt-Erfurth 教授第一个发表演讲，为大家带来关于目前抗VEGF治疗的现状。抗VEGF玻腔注药术作为一种“简单的”治疗方式，给大量患有视网膜疾病的患者带来了福音，并且还具有相当大的经济效益，堪称医疗的奇迹。但是医生应该如何选择注药模式呢？根据什么呢？

1.1.如何理解和应用OCT——影像学生物标记物的检测和运用

视网膜层间积液（fluid）是一项重要的OCT特征，可以在某些疾病中较好的反映出视功能的预后。可以用OCT中的中心视网膜厚度（Central Retinal Thickness, CRT ）来反映积液的程度：

（1） 在急性病变中，如RVO，CRT/fluid与视功能高度相关 （CRT每增加100µm，ERDTS视力下降9.0个字母）；

（2）而在 慢性病变，如 DME 、 nAMD ， CRT/fl uid 与视力的相关性很低 。

我们希望能有一种快捷、精准的方式来完成对某些疾病中积液（fluid） 的识别、定量检测 ，以此来进行对各种治疗模式治疗效果（视力预后）的追踪、评估，如Ranibizumab 0.5/2.0 mg Monthly/PRN的预后区别。而近些年在各个领域大放异彩的 人工智能 技术刚好能帮助我们解决这个问题。

图1:不同类型积液（fluid）的临床意义。类似于一般概念中的的生物标记物， 影像学生物标记物 （imaging biomarkers）是指在影像中所能检测到的生物特征，可以用来辅助诊断、随访等。在OCT中，积液可以分为两种： 视网膜间黄斑积液 （intraretinal fluid, IRF ）（亮红色标记）和 视网膜下黄斑积液 （subretinal fluid, SRF ）（浅蓝色标记），此外还有 视网膜厚度 （retinal thickness, TRT ）、 色素上皮脱离 （pigment epithelial detachment, PED ）（暗红色标记）等其他imaging biomarkers。

图2: 在CNV、DME、RVO这三种疾病中，使用 深度学习 对OCT图像进行全自动识别，可自动标示出图像中的IRF、SRF，准确率可达90-96%。第二行为参考标准，第三行为神经网络全自动识别结果。(Fully Automated Detection and Quantification of Macular Fluid in OCT Using Deep Learning, Thomas Schlegl et al.)

图3: 使用 CNN卷积神经网络 （目前流行的深度学习的一种方式）和图像分割技术，能从二维以及三维的方式，直观地、定量地观察OCT中TRT、IRF、SRF、PED随着治疗的进展发生的改变（Baseline-M0, M1, M2, M3）。

图4：在Treat and extend(Ranibizumab 0.5 mg T&E, TREND)研究中，通过AI技术追踪每次复查时IRF、SRF、PED的定量变化，发现 第一次注射药物后一个月（M1）时，SRF的变化对于治疗模式的选择最具有预测性 。

图5：通过AI技术追踪每次复查时积液的定量变化，发现 Afibercept和Ranibizumab减轻水肿、消除黄斑积液的速度比Bevacizumab快 ，同时也具有更好的视力预后。

1.2.未来新趋势——更多、更先进的OCT算法

OCT技术自从上世纪90年代应用到眼科之后，已经发展了数代。除了平时所用到时域OCT、频域OCT，未来科技还会发展出什么新型OCT技术呢？

图6： 偏振敏感OCT （Polarization-Sensitive OCT, PS-OCT ）是一种新型OCT算法，在普通OCT的基础上增加偏振光的识别，可以处理极化的光信号。nAMD中的视网膜下纤维化组织（subretinal fibrosis）具有双折射性质，能够被PS-OCT选择性识别。

图7： 血管OCT （OCT Angiograghy, OCT-A ）能够在无造影剂下，定量地显示出视网膜脉络膜中各层血管的纤维结构。OCT-A可以运用于观察疾病发展、治疗预后。

1.3.人工智能将继续会对医疗产生深远影响

人工智能是一个广泛的概念，并且在医疗行为中运用已久。从经典的机器学习算法（人工提取特征、设定参数），到深度学习的监督学习，再到无监督学习（病损数据集的建立），人类正在逐渐的将经验性的任务交给计算机去完成。这将极大的解放人类医生的“双眼”，可以让我们把更多的时间放在关注疾病本身上，而不再需要费力观察病损到底在哪里。

视网膜静脉阻塞 （Retinal Vein Occlusion, RVO ）是眼底常见疾病之一，但其背后的病因可能千变万化。 Anat Loewenstein 教授演讲的主题是关于RVO的10个关键总结。

4.1. RVO患者全身检查不可忽视，但也不必大动干戈。

RVO患者可能会合并一些全身疾病，我们该如何思考，并进行针对性的全身检查呢？一般来说，患者既往病史会提供线索，所以医生不必大动干戈进行全面到底的全身检查。

（1）RVO最常见的危险因素是心血管病变，如大于50年的高血压，高脂血症以及糖尿病；

（2）对于年轻的RVO患者，有较低的概率患有易栓症，或者血液凝固障碍、高粘血症；

（3）但对于缺乏常见危险因素、双眼同时发病的患者，我们应当注意是否存在高血压病史、凝血障碍、易栓症或恶性疾病家族史等。

4.2. 初次就诊应当行查体、OCT、FA，随访时行查体及OCT；广角FA以及OCTA并不是必行检查：

广角FA可以显示出周边无血管区，而OCTA可以显示出无灌注区的精细结构，二者都是很好的检查， 但这些病变并不影响最终的视力预后或者抗VEGF注射次数 。

4.3. RVO应当尽早治疗，以尽早减轻水肿，获得更好的视力预后：

4.4. 合并无灌注区该怎么办？——抗VEGF就完事了 ：

（1）对照研究表明， 周边无血管区的光凝治疗并没有改变最终的视力预后或者抗VEGF注射次数 ；

（2）Ranibizumab能够有效的提高视力，改善无灌注区血流。

4.5&4.6. 合并黄斑水肿（Macular Edema , ME ）时，需要及时进行抗VEGF治疗 ；而这些不同的抗VEGF药物之间疗效无明显差异：

4.7 ．对于抗VEGF治疗禁忌，或无应答患者，地塞米松（Ozurdex）是一个不错的选择。

4.8&4.9. 对于对于抗VEGF治疗无应答患者，可考虑联合激光治疗； 并且如果形成了新生血管，则需要PRP激光联合抗VEGF治疗 。

4.10. 即便是初诊时视力较差的患者，经过治疗后，视力仍可能得到提高。

从1999年1月世界上第一次抗VEGF玻腔注射到现在，已经快20个年头，抗VEGF药物目前都有哪些呢？未来的治疗手段又有些什么呢？ Daniel Martin 教授带我们回顾、展望了抗VEGF治疗从问世到未来的发展。

6.1. 抗VEGF药物在AMD的治疗现状：

（1）Bevacizumab、Ranibizumab、Aflibercept这3种药物表现相近，虽然我们希望有新型抗VEGF药物，但预计不会有明显的疗效提升；

（2）抗VEGF药物能够消除OCT上的积液，但水肿的消除并不能明显改善视力预后；

（3）黄斑萎缩对视力有长期损害，但目前缺乏有效治疗手段；

（4）对患者减轻治疗负担的同时（改变治疗模式、减少第2年之后的注药次数等），有可能会降低治疗效果，增加视力损害的风险。

图13：头两年进行PRN玻腔注药，之后的3年内，平均还一共需要15次注药。相比于左图，右图中没有继续注药，可以看到低视力（红色部分）出现的风险更高。

6.2.不同类型的抗VEGF药物

图14：图中是目前市场常用或者正在开发中的各种抗VEGF药物。如VEGF单抗以及融合蛋白类（Bevacizumab、Ranibizumab、Pegaptanib、Aflibercept、Conbercept）；仍在3期临床试验的Abicipar pegol、Brolucizumab（分子量更小，眼内药物浓度持续时间更长）；以及各色生物仿制药——在降低患者负担的同时，其有效性、安全性能否得到保障。

6.3.如何延长抗VEGF药物效果？

图15：两种药物释放装置，植入于结膜下，可缓慢释放抗VEGF药物。

6.4.新的治疗靶点&联合治疗：酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors, TKI）、整合素（Integrin）等。