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核糖体是细胞中负责蛋白质合成的核心分子机器，其功能完整性对维持细胞稳态至关重要。在酵母等模式生物中，当核糖体的rRNA
（如18S或25S rRNA）
因突变导致功能异常时，细胞会通过“非功能性rRNA降解
（NRD）
”途径识别并清除这些缺陷核糖体。然而，哺乳动物中NRD的分子机制长期未被阐明。此外，细胞在应对压力时激活的“
整合应激反应
（
ISR
）
”通过磷酸化翻译起始因子elF2α抑制全局蛋白质合成，但其在核糖体质量控制中的潜在作用尚不明确。
2025年2月12日，美国NIH的
Colin Chih-Chien Wu
团队在
Molecular Cell
上发表了文章
The integrated stress response regulates 18S nonfunctional rRNA decay in mammals
，
揭示了哺乳动物中18S非功能性rRNA降解的调控机制，并探索ISR在这一过程中的关键角色。
研究团队首先构建了一个正交的人类18S rRNA表达系统，通过引入突变
（如A1824C）
模拟解码中心的功能缺陷。实验发现，携带A1824C突变的18S rRNA虽然能组装成成熟的核糖体，但会导致核糖体在翻译起始阶段
（尤其是起始密码子处）
停滞。这种
停滞的核糖体激活了ISR的核心激酶GCN2，触发elF2α磷酸化，从而减少新翻译起始事件，避免扫描中的43S前起始复合物与停滞核糖体发生碰撞。
通过全基因组CRISPR筛选，研究者鉴定出GCN2及其辅因子GCN1、泛素连接酶RNF10和非典型激酶RIOK3是18S NRD的关键调控因子。进一步实验表明，GCN2的激活依赖于核糖体P-stalk结构，并通过磷酸化elF2α形成负反馈环路，将翻译起始水平维持在“最佳区间”——过高或过低的起始均会阻碍NRD效率。在GCN2缺陷的细胞中，翻译起始不受控导致43S复合物与停滞核糖体频繁碰撞，阻碍RNF10对缺陷核糖体的泛素化标记。
RNF10通过泛素化40S亚基的uS3和uS5蛋白，标记停滞核糖体以启动降解。质谱分析发现，RIOK3特异性结合泛素化的40S亚基，其泛素结合域
（UIM）
和激酶活性对18S rRNA的降解不可或缺。纳米孔测序显示，18S rRNA的降解起始于5'端、中心区和3'小域的多处切割，最终通过核糖核酸酶完成清除。
总之，本研究
首次在哺乳动物中揭示了18S非功能性rRNA降解的完整通路：缺陷核糖体通过GCN2激活ISR，限制翻译起始以避免碰撞，同时RNF10泛素化标记停滞核糖体，RIOK3则识别泛素信号并启动rRNA降解。
这一机制形成了动态反馈调控，确保细胞在压力条件下优先清除功能异常的核糖体，维持翻译系统的精确性。
该发现不仅扩展了对核糖体质量控制机制的理解，还建立了ISR在监控翻译起始质量中的新功能，为相关疾病
（如神经退行性疾病和癌症）
中核糖体功能异常的研究提供了新视角。未来研究可进一步解析RIOK3激酶活性的具体作用及降解过程中的核酸酶组分，为靶向核糖体质量控制的治疗策略奠定基础。
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.01.017
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（*排名不分先后）
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