乔治·丘奇等人最新综述：大语言模型如何助力药物开发？

文章来源：生物世界

大语言模型 （Large Language Model，LLM） 因其展现出类人般的推理、工具使用和问题解决能力而备受瞩目，此外，它在化学、生物学等专业领域也展现出深厚的理解能力，进一步提升了其应用价值。

将大型语言模型 （LLM） 整合到药物发现和开发领域标志着一个重大范式转变，为理解疾病机制、促进药物发现和优化临床试验过程提供了新颖的方法。

近日，哈佛大学 乔治·丘奇 （George Church） 教授、格里菲斯大学 潘世瑞 教授等在预印本平台 arXiv 上发表了题为： Large Language Models in Drug Discovery and Development: From Disease Mechanisms to Clinical Trials （药物发现和开发中的大语言模型：从疾病机制到临床试验） 的综述论文。

该综述强调了 大语言模型 在药物开发管线的各个阶段中日益扩大的作用，阐述了大语言模型可以在 理解疾病机制 、 药物发现 和 临床试验 三个基本阶段展现出重要潜力。探讨了这些先进的计算模型如何揭示靶点-疾病关联、解释复杂的生物医学数据、增强药物分子设计、预测药物疗效和安全性特征，并促进临床试验过程。 该综述旨在为计算生物学、药理学和AI4Science领域的研究人员和从业者提供全面概述，并提供大语言模型对药物发现和开发产生潜在变革性影响的见解。

理解疾病机制：

• 过去：依赖手动文献和专利搜索。

• 现在：除了手动文献搜索，还加入了功能基因组学分析。

• 未来：LLM将自动识别靶基因，发现生化和药理学原理。

药物发现：

• 过去：通过天然产物的发现和随机筛选进行药物研发。

• 现在：使用虚拟筛选和基于结构的手动药物设计。

• 未来：LLM将设计新型治疗方法，自动生成药物设计，并自动进行实验。

临床试验：

• 过去和现在：手动匹配病人与试验、设计临床试验以及收集临床试验数据。

• 未来：LLM将自动进行病人匹配、试验设计，并预测试验结果。

两者的对比和差异如下:

科学大语言模型：

• 领域： 涉及化学 （分子） 、生物学 （蛋白质、基 因） 等专门领域。

• 训练数据： 包括化学中的SMILES、IUPAC序列，蛋白质的FASTA序列，基因的FASTA序列等。

• 任务解决能力： 能够处理分子、蛋白质、基因相关的任务，如逆合成规划、反应预测、分子设计、蛋白质结构预测、基因网络分析等。

• 工具型使用： 作为工具，通过获取任务所需信息，生成预测结果 （如蛋白质-配体结合亲和力评分） 。

通用语言模型：

• 领域： 基于更广泛的文本数据，如书籍、互联网、社交媒体等。

• 训练数据： 包括书籍、问答网站、社交媒体、百科等来源。

• 人类式能力： 具备理解背景知识、推理、角色扮演 （如化学家） 、规划、使用工具和信息检索等能力。

• 助手型使用： 可以像助手一样与用户互动，回答问题、解释复杂概念并帮助用户完成任务。

左侧：疾病研究流程

1、临床分型 （Clinical Sub-typing） ：

• 通过多组学数据的收集 （如基因、蛋白质、代谢组等） ，结合临床分析和伦理法规要求，对疾病进行分型。目的是更好地理解疾病的异质性，从而为后续的靶点发现打下基础。

2、靶点-疾病关联 （ Target-Disease Linkage） ：

• 通过基因表达谱分析、多通路分析等方法，结合实验工具 （如CRISPR-Cas9、RNA干扰等） ，寻找并验证疾病与潜在治疗靶点的关联性。这一步对于药物开发至关重要。

3、靶点验证 （Target Validation） ：

• 验证靶点的安全性与可行性，评估其药物开发潜力。涉及靶点安全、药物可及性 （Drugability） 和测试可行性。靶点的作用机制 （如激动剂、拮抗剂、调节剂等） 也会在这一阶段进行确认，从而选择合适的治疗方式，如蛋白质、小分子或RNA治疗。

右侧：LLM的应用领域

1、基因组分析 （Genomics Analysis） ：

• LLM可以帮助预测基因变异、启动子区域、转录因子结合位点等信息，从而帮助科研人员在基因组层面理解疾病机制。

2、转录组分析 （Transcriptomics Analysis） ：

• LLM可以处理mRNA表达分析、基因网络分析等复杂数据，辅助研究人员挖掘重要的转录组信息，了解基因的调控模式和表达差异。

3、蛋白质靶点分析 （Protein Target Analysis）：

• LLM能够预测蛋白质结构、功能注释、蛋白质间相互作用以及配体结合位点等信息，帮助科研人员选择潜在的药物靶点。

4、疾病通路分析 （ Disease Pathway Analysis） ：

• LLM在疾病通路分析中能够分析蛋白质与疾病之间的复杂相互作用，识别潜在的治疗靶点和干预途径，从而加速药物开发过程。

5、辅助功能 （Assistance） ：

• LLM还可以提供知识发现、信息检索等辅助功能，帮助科研人员快速获取相关信息，加快研究进程。

左侧：药物发现过程

1、药物类型选择：

• 科学家可以选择不同的治疗方式，包括蛋白质、小分子药物和RNA。该图以小分子药物为例，展示了它们在药物开发中的应用。

2、药物发现流程：

• 命中识别 （Hit Identification） ：通过筛选大量化合物，找到与靶点有初步反应的分子。

• 命中到先导 （Hit to Lead） ：进一步优化这些初步命中分子，以提高其与靶点的结合能力。

• 先导优化 （Lead Optimization） ：对先导化合物进行结构改造，增强其疗效和药物特性。

• 临床前研究 （Pre-clinical） ：在进入临床试验前，评估候选药物的安全性和有效性。

• 药物候选物 （Drug Candidates） ：通过上述流程，产生最终可供临床试验的候选药物。

右侧：LLM的应用领域

1、化学领域 （Chemistry） ：

• LLM可以用于化学机器人自动化合成、逆合成规划和反应预测等任务，帮助化学家加速化合物的发现。

2、计算机模拟 （In Silico Simulation） ：

• LLM能够进行分子生成、蛋白质生成和蛋白质-配体相互作用预测，从而加快虚拟药物筛选过程。

3、ADMET预测 （ADMET Prediction） ：

• LLM能够预测候选药物的药代动力学 （Pharmacokinetics） 、毒性 （Toxicity） 和理化性质 （Physicochemical Properties） ，帮助评估药物在人体中的行为。

4、先导优化 （Lead Optimization） ：

• LLM能够通过优化分子结构和蛋白质相互作用，帮助改进候选化合物的疗效和安全性。

5、辅助功能 （Assistance） ：

• LLM还可以提供信息检索和知识解释，帮助研究人员快速获取所需信息，提升药物开发的效率。

左侧：临床试验阶段

1、第一阶段 （Phase 1） ：

• 主要测试药物的安全性和最佳剂量水平。通常在15到50名健康志愿者中进行。

2、第二阶段 （Phase 2） ：

• 探索药物的有效性以及可能的副作用，参与人数通常少于100人。

3、第三阶段 （Phase 3） ：

• 将新治疗与现有治疗进行比较，验证新药物的效果，通常有超过100人参与。

4、第四阶段 （Phase 4） ：

• 药物获批后，评估其长期效果，通常有超过1000名参与者。

右侧：LLM的应用领域

1、临床实践 （Clinical Practice） ：

• ICD编码：帮助生成和优化疾病分类编码。

• 病人-试验匹配：通过分析患者特征，自动匹配合适的临床试验。

• 临床试验预测：预测临床试验的成功率和结果。

• 临床试验规划：协助研究人员制定有效的临床试验计划。

2、患者结果 （Patient Results） ：

• 患者结果预测：根据现有数据预测患者治疗的效果。

3、辅助功能 （Assistance） ：

• 文件撰写：帮助生成临床试验相关文件和报告。

• 信息检索：快速查找和整理与试验相关的信息。

• 知识解释：对复杂的医学或药物信息进行解释，方便研究人员和医生理解。

不适用 （Not Applicable） ：

• 该类大语言模型 （LLM） 的应用不适合或与给定的下游任务无关。在这种情况下，LLM的范式不被认为是有效或相关的工具。