大家好，我是首都医科大学附属北京安贞医院心内科的刘彤教授，很高兴能继续在这里与大家见面，今天想和大家聊聊“左心室辅助与肺动脉高压”的问题。
据
2017年美国National Health and Nutrition Examination Survey的数据，2.2%的20岁及以上成年人患有心力衰竭[1]，近年还有所增加。而在过去几十年里，左心室辅助装置（Left ventricular assist device，LVAD）已成为治疗终末期心力衰竭的主要手段，并被证实提高终末期心力衰竭患者的生存率和改善生活质量。而这些终末期心力衰竭的患者，50%会合并肺动脉高压（Pulmonary hypertension，PH），LVAD作为治疗晚期心力衰竭患者的有效手段，其对PH的影响也逐渐受到关注。LVAD通过减轻左心室的负荷，改善心输出量，进而对PH产生积极影响[2,3,4]。
图1 左心衰竭的右心血流动力学后果。（A）通过肺循环由右心室流向左侧的生理血流；（B）左心衰时，反向压力通过升高的充盈压传递到肺循环，最终导致右心衰竭（来源：Rev. Cardiovasc. Med. 2022;23(9):308.）
相关定义
肺动脉高压（PH）定义为平均肺动脉压（mPAP）>25mmHg，晚期心衰患者50%合并有肺动脉高压[5,6,7,8]，这一定义在2018年第六届世界肺动脉高压大会（World Symposium on Pulmonary Hypertension，WSPH）修改为了 >20mmHg[9]，但因存在广泛争议，后文仍以中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021版）[10]的定义为准。在WHO分类方案中，由左心疾病引起的PH（PH-LHD）被称为第2组PH，其病理生理学涉及因左心输出量减少导致的肺血管被动充血。肺毛细血管楔压（Pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）>15mmHg为肺静脉被动充血的指标，属于毛细血管后肺动脉高压。同时满足平均肺动脉压（mPAP）>25mmHg且PCWP>15mmHg是PH-LHD的诊断标准。随时间推移，被动充血增加肺血管张力、导致结构重塑，从而增加肺血管阻力（PVR）和跨肺压力梯度（TPG定义为mPAP和PCWP之间的差异），这里的PVR和TPG是肺血管重塑的重要标志。
PVR
≤3 WU，提示PH是由左心压力升高被动传导所致，此时肺血管结构和功能基本正常。
PVR>3 WU，表明除左心压力的传导外，肺血管结构和功能本身已经发生改变。当PVR>8 wood或TPG>12mmHg，通常表明固定或难治性左心疾病相关肺高压，是心肺联合移植的适应症。可逆性肺动脉高压对药物治疗有反应；而后者，肺血管重塑导致的固定肺动脉高压，则对药物治疗无反应。此时，LVAD对于药物治疗无反应的PH-LHD患者来说，是一个强有力的治疗选择。
图2 PCWP的测量（来源：https://www.reddit.com/r/step1/comments/dalpgb/why_does_pulmonary_artery_wedge_pressure/?rdt=40265）
LVAD是左心疾病相关的肺动脉高压患者的治疗手段
对于原发性肺高压（PAH或WHO第1组PH），已存在着大量的靶向药物治疗方法。但对于PH-LHD，却并非如此。PH-LHD的管理目标是解决左心衰竭，其治疗手段包括利尿剂控制血管内容量；正性肌力药物增强心肌的收缩功能；使用ACE抑制剂和
β-受体阻滞剂利于心肌逆向重构；以及，硝酸盐或肼屈嗪等系统性血管扩张剂减少后负荷。但，并非每例PH-LHD患者运用上述药物都有效。严重、难治、固定的左心疾病相关的PH，由肺血管重塑引起的PH，往往对药物治疗没有反应，同时是一个明确的单独心脏移植禁忌症。LVAD可通过直接解决左心功能障碍，成为优化肺血流动力学的关键第一步，来作为这类患者的一种强有力的治疗手段。
图3 左心室LV和右心室RV，在正常、心衰HF和心衰植入LVAD情况下的压力-容积（PV）曲线。心衰HF时，与正常情况相比，LV-PV曲线向右侧移动，左心室舒张末期容积LVEDV和收缩末期容积LVESV增加，左心室每搏输出量LVSV减少。而植入LVAD后，LVESV和LVEDV下降，LVSV进一步降低。与之相对，HF时RV的PV曲线向右移动，但右心室舒张末期容积RVEDV和收缩末期容积RVESV增加，右心室心输出量RVCO降低。使用LVAD后，等容改变或多或少被消除，RVESV和RVEDV降低，RVCO增加（来源：BioMed Eng Online(2018)17:62.）
术前血流动力学与LVAD术后右心衰竭（RHF）间的关系
LVAD的植入增加了系统性血流、静脉回流和右心前负荷，这可能会诱发右心衰RHF[11,12]。RHF的特征是右心室无法驱动肺循环，可能伴有静脉充血的迹象，如中心静脉压（CVP）升高、周围水肿、肝肾功能恶化和腹水。严重RHF的治疗可能需要长期使用正性肌力药物、肺血管扩张剂和右侧机械循环支持。LVAD术前右心室射血分数（RVEF）降低，是术后发生RHF的有力预测因素[13]。如LVAD植入后患者出现RHF，与围手术期死亡率增加显著相关，也与预后不良、患者存活至移植的可能性降低有关。发生术后RHF的LVAD患者可能需要紧急使用右心室辅助装置（RVAD）支持；而对存在术后RHF高风险的患者也要考虑到双心室辅助装置的可能。
图4 LVAD后RHF的临时和长期机械辅助装置。OxyRVAD，带氧合器的右心室辅助装置；TH RVAD，TandemHeart RVAD；V-A Ecmo，静脉-动脉体外膜氧合（来源：J Thorac Dis 2021;13(2):1256-1269.）
图5 右心衰临时机械循环支持的优势与劣势
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来源：
J Th
o
rac Dis 2021;13(2):1256-1269.
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LVAD候选者术前PH伴PVR的升高，与术后RHF间的关系，不同研究间稍有差异。但大部分研究并未发现术前mPAP和PVR的升高，与术后RHF的显著关联。与之相对应，在一项单中心回顾性研究中，Fitzpatrick等研究者发现[14]，术前降低的肺动脉收缩压sPAP和右心室每搏功指数RVSWI，与术后需要右室辅助呈显著相关。后续研究亦表明，在LVAD后需要RVAD支持的RHF患者，其术前肺动脉压力显著低于不需要RVAD者。因此，肺血管阻力PVR和跨肺压力梯度TPG的升高与心脏移植后右心衰风险增加有关，但可能避免了LVAD植入后右心衰竭的风险。
图6 LVAD后右心衰风险预测模型的适用性评估已在至少2个外部队列中得到验证。其中，CRITT代表中心静脉压>15mmHg、严重右心功能不全、术前机械通气/插管、严重三尖瓣反流和心动过速（来源：Heart Failure. 2020;13.）
LVAD治疗晚期心衰患者PH-LHD的机制及相关临床研究
LVAD可以降低固定肺动脉高压患者的mPAP、PCWP、PVR和TPG，接受LVAD并在其后行心脏移植的PH患者，在术后存活率上与未合并PH者相当[3]。
图7 相关文献报道（来源：European Journak of Cardio-thoracic Surgery 40(2011):971-977.）
2004年，德国University Hospital of Munster的Christian D. Etz教授等的报道中[2]，10名药物治疗无效的严重PH晚期心衰患者，在接受非脉动LVAD后，PAP、TPG和PVR显著下降
。研究者们从而得出结论，LVAD支持和连续非脉动机械卸载，可逆转药物治疗无效的PH，使患者有资格接受心脏移植。
图8 10名患者，非脉动LVAD支持期间的肺血管阻力PVR情况（来源：Ann Thorac Surg. 2007;83:1697-706. ）
图9 基线、急性前列腺素测试和非脉动LVAD支持30天后，PVR、TPG和CI的情况
（来源：
Ann Thorac Surg. 2007;83:1697-706.
）
图10 原位心脏移植术后，4名患者的随访PVR情况
（来源：
Ann Thorac Surg. 2007;83:1697-706.
）
2011年，德国Deutsches Herzzentrum Berlin的Elisa Mikus教授等[3]，回顾性分析了2000至2009年间在该中心接受LVAD治疗的145名患者。一组是固定PH（n=56，A组），另一组是可逆PH（n=89，B组），其中固定PH的定义是经过药物治疗后，mPAP>25mmHg，PVR>2.5 WU，以及TPG>12mmHg。LVAD支持期间，A组有27名患者接受了右心导管检查，发现前6个月能观察到mPAP、PVR和TPG的降低；且LVAD的支持使得19名患者能够存活至心脏移植。
图11 由上至下，根据LVAD支持期间的检查时间，将27名A组患者进一步分为三个亚组（小于6个月、6-12个月、以及超过12个月）后，mPAP、TPG和PVR的变化情况。其中，Time1指LVAD植入前，Time2指LVAD支持期间（来源：European Journal of Cardio-thoracic Surgery 40(2011):971-977.）
2005年，瑞士University Hospital Zurich的Sacha P. Salzberg教授等[17]，纳入了17名晚期心衰并接受MicroMed DeBakey LVAD作为心脏移植过渡的患者，其中有6位伴有PH和高的PVR，既往被认为不适合心脏移植。他们也同样发现在LVAD支持期间，PVR逐渐降低，肺动脉压正常化，这些患者的临床状况改善，并适合进行心脏移植。
图12 由上至下，PVR和肺动脉收缩压在植入LVAD前和植入后6周的比较（来源：European Journal of Cardio-thoracic Surgery 27(2005):222-225.）
LVAD植入后肺循环参数的连续变化
以上研究均证实，对于晚期心衰合并肺高压PH的患者，经LVAD卸载左心室可在相对较短的时间内，改善PH-LHD的PVR；但是，仍不清楚连续的LVAD支持是否会诱导PVR的进一步下降。美国Tufts Medical Center的Gaurav Gulati教授等[4]，使用INTERMACS注册的随访数据进行分析，发现在LVAD植入后的前3月内，PVR会迅速下降，平均每月下降1.53 WU；而在3月后，PVR的下降速率会放缓，平均每月0.066 WU。然而，尽管PVR整体呈下降趋势，但在LVAD植入后36月内，大约有15-25%的患者会出现PVR的持续升高
（≥3 WU）。随后的研究发现，严重二尖瓣反流MR，尤其是LVAD术后的，与PVR升高呈独立相关[18,19,20]。因此，对植入LVAD后PVR持续升高的患者，还需要进一步的研究来了解其临床影响，优化治疗策略，以进行预防和治疗。
图13 LVAD植入后，右心室后负荷的时间变化趋势（来源：J Card Fail. 2021 May;27(5):552-559.）
图14 LVAD术后的超声心动图检查中，对房室瓣功能和潜在右心功能的评价，可预测右心衰竭的风险（来源：Front Cardiovasc Med. 2022;9:1018295.）
总结
肺动脉高压（PH）影响大约72%的晚期心衰患者。经血管扩张剂或正性肌力药物治疗后，平均肺动脉压（mPAP）>25mmHg、肺血管阻力（PVR）>2.5 WU和跨肺动脉梯度（TPG）>12mmHg者，被定义为固定肺动脉高压
。固定肺动脉高压患者对药物治疗无反应，是心脏移植术的禁忌症。LVAD通过直接对左室卸负荷，改善了肺循环血流动力学的参数，逆转了固定肺动脉高压，成功地使因严重固定肺高压被排除在等待移植名单之外的患者，重新过渡到心脏移植。证明，与慢性终末期心力衰竭相关的肺动脉高压，可通过长期使用LVAD进行机械卸载来逆转，LVAD是治疗晚期心衰合并肺动脉高压患者的有效方法。
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引用文献：
1.
Benjamin EJ, Blaha MJ, Chiuve SE, et al. Heart disease and stroke statistics-2017 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2017;135:e146-e603.
2.
Christian D. Etz, Henryk A. Welp, Tony D.T. Tjan, et al. Medically refractory pulmonary hypertension: treatment with nonpulsatile left ventricular assist devices. Ann Thorac Surg. 2007;83:1697-706.
3.
Elisa Mikus, Alexander Stepanenko, Thomas Krabatsch, et al. Reversibility of fixed pulmonary hypertension in left ventricular assist device support recipients. European Journal of Cardio-thoracic Surgery. 40(2011):971-977.
4.
Gaurav Gulati, Robin Ruthazer, David DeNofrio, et al. Understanding longitudinal changes in pulmonary vascular resistance after left ventricular assist device implantation. J Card Fail. 2021 May;27(5):552-559.
5.
Bulter J, Chomsky DB, Wilson JR. Pulmonary hypertension and exercise intolerance in patients with heart failure. Journal of the American College of Cardiology. 1999;34:1802-1806.
6.
