近日，来自英国剑桥的科学家发现，只靶向错误折叠的Tau或许能提供一个新思路。
在阿尔兹海默症中，以Tau假说为根据的抗Tau疗法近年来常常失败，但这一团队发表于Science和Cell上的两篇文章却提出了一种Tau疗法优化方案，有助于解开Tau疗法失败之谜。
在受阿尔茨海默病病毒影响的人的大脑中，有两种主要的蛋白质被错误折叠并聚集成聚集体:tau蛋白和淀粉样蛋白。
淀粉样蛋白是在脑细胞之间的空间形成，因此相对来说好靶向，礼来和Biogen的单抗Donanemab和lecanemab正是为此而设计的。
但是Tau却不同，Tau的错误折叠结构主要形成于神经细胞内，而且随着细胞传递到另外一个细胞，抗体疗法很难接触到细胞内的tau，因此它们无法清除细胞内已有的tau聚集体——最多只能阻止聚集体的扩散。
ASO（反义寡聚核苷酸）疗法代表的小核酸药物可能带来一丝期盼，也确实有部分早期的Tau靶向ASO在临床中取得了非常不错的初步结果，但是问题是，并非所有Tau都是有害的。
健康Tau本身通常有助于大脑神经细胞内部提供结构支持，作用可能类似于一种“脚手架”。
靶向Tau的ASO可能不分敌我地清楚所有Tau，而目前没人知道清楚有益Tau的后果，因此该研究团队打算专门设计一款靶向细胞内错误折叠Tau的药物。
研究人员这里利用了TRIM21蛋白质。TRIM21是一种E3连接酶，在泛素化蛋白酶体系统（UPS）中发挥着关键作用。UPS是一种高度进化保守的细胞机制，负责真核细胞内蛋白的稳态调节。TRIM21通过其E3连接酶活性，能够识别并结合特定的底物蛋白，进而介导这些蛋白的泛素化及随后的降解过程。
比如说，病毒入侵身体时，TRIM21就会识别病毒，结合其底物蛋白，诱导蛋白酶体降解这些蛋白。
而在这里，TRIM21可被重新用于破坏与阿尔茨海默病相关的tau蛋白聚集物。通过将结合病毒的抗体换成结合tau的抗体，TRIM21就会被重新定向Tau聚集体，然后被定向的Tau聚集体就会被蛋白酶体降解。
TRIM21之所以非常适合这一“使命”的缘由还在于TRIM21的蛋白质特殊结构RING，在两个或更多TRIM21蛋白质聚集在一起时才会被激活。这意味着，只有当TRIM21蛋白质与相邻的、聚集的tau蛋白质结合时，它才会被激活并标记其目标进行摧毁。
考虑到健康的Tau蛋白并不构成错误折叠，因此这一重新定向就不会波及健康的Tau蛋白。
研究人员总共设计了两种利用TRIM21去针对Tau蛋白的方法，第一种是环状纳米抗体，这种抗体将tau结合纳米抗体(抗体的微型版本)与TRIM21环结合在一起。
第二种疗法“RING-Bait”则有点类似钓鱼，先是将TRIM21的RING部分与tau蛋白本身转录的一部分相连。这种与RING相连的tau蛋白会作为诱饵——不知情的Tau蛋白聚集体会将其纳入其中，同时TRIM21的RING部分也会被纳入。一旦多个RING-Bait被添加到聚集体中，它们就会被激活并导致整个聚集体被摧毁。
在两项研究中，研究人员分别将编码TRIM21疗法的DNA送入含有tau聚集体的细胞中，发现它清除了tau缠结。正如所希望的那样，健康的tau蛋白并未受损。
剑桥大学英国痴呆症研究所的Will McEwan博士也是这项研究的共同领导者，他表示：：“tau聚集体隐藏在脑细胞内部，非常难以降解。至关重要的是，这些基于TRIM21的新疗法可以直接输送到细胞内，因为大多数tau聚集体都存在于细胞内。”
Co-opting templated aggregation to degrade pathogenic tau assemblies and improve motor function,
Cell
(2024).
DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.024
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www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00912-7
Jonathan Benn et al, Aggregate-selective removal of pathological tau by clustering-activated degraders,
Science
(2024).
DOI: 10.1126/science.adp5186
